Валидация аналитических методик и производственных процессов

Введение

Валидация является одним из ключевых элементов системы обеспечения качества лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС). Она представляет собой документированное подтверждение того, что аналитические методики и производственные процессы способны стабильно обеспечивать получение продукции установленного качества. Правильно проведённая валидация минимизирует регуляторные риски, сокращает сроки экспертизы и повышает доверие уполномоченных органов к регистрационному досье.

Правовую основу валидации в ЕАЭС составляют Решение Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 113 «Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств» (обязательное) и Рекомендация Коллегии ЕЭК от 26.09.2017 № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения» (рекомендательное). Дополнительно применяются Рекомендация Коллегии ЕЭК от 08.06.2021 № 11 по трансферу технологий и Рекомендация Коллегии ЕЭК от 29.01.2019 № 3 по производству готовых лекарственных форм.

Понимание различий между обязательными требованиями и рекомендациями критически важно для успешной регистрации. Данная статья раскрывает требования к валидации аналитических методик и производственных процессов, а также связывает их с другими аспектами регистрации, описанными в статьях серии Терминология и нормативная база ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств, Требования к качеству лекарственного препарата и нормативный документ по качеству и Надлежащая производственная практика (GMP) и инспекции в ЕАЭС.

Валидация аналитических методик

Общие положения

Согласно Решению Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 113, валидация аналитической методики — это документированное подтверждение её пригодности для целевого назначения. Все аналитические методики, используемые для контроля качества лекарственных средств, подлежат валидации. Это обязательное требование, несоблюдение которого является основанием для отказа в регистрации.

Цель валидации состоит в подтверждении того, что методика обеспечивает получение результатов с установленными характеристиками погрешности (для количественных методов) или достоверности (для качественных методов). Заявитель несёт ответственность за выбор процедуры и протокола валидации, при этом допускается использование подходов, отличных от изложенных в Руководстве, при наличии научного обоснования.

Валидационные характеристики

Решение Коллегии ЕЭК № 113 устанавливает следующие типичные валидационные характеристики, подлежащие оценке:

Специфичность (specificity) — способность методики однозначно оценивать определяемое вещество независимо от других веществ (примеси, продукты деградации, вспомогательные вещества, матрица), присутствующих в испытуемом образце. Изучение специфичности обязательно для всех типов методик.
Правильность (accuracy, trueness) — близость между принятым истинным (опорным) значением и полученным значением, выражается величиной открываемости. Оценивается не менее чем для 9 определений 3 различных концентраций, охватывающих весь диапазон применения.
Прецизионность (precision) — выражение близости результатов между сериями измерений, проведённых на множестве проб из одной однородной пробы. Устанавливается на трёх уровнях:

Повторяемость (repeatability) — прецизионность при выполнении повторных испытаний в одинаковых условиях одним аналитиком на одном оборудовании в течение короткого времени (не менее 9 определений)
Промежуточная прецизионность (intermediate precision) — влияние вариаций внутри лаборатории (разные дни, аналитики, оборудование)
Воспроизводимость (reproducibility) — прецизионность в межлабораторных испытаниях (требуется только при стандартизации методики, например, для включения в Фармакопею Союза)

Линейность (linearity) — прямо пропорциональная зависимость аналитического сигнала от концентрации определяемого вещества в пределах диапазона применения. Для подтверждения линейности рекомендуется использовать как минимум 5 концентраций. Должны быть представлены коэффициент корреляции, свободный член регрессии, тангенс угла наклона и остаточная сумма квадратов отклонений.
Диапазон применения (range) — интервал между наибольшей и наименьшей концентрациями, для которого показано, что методика имеет приемлемый уровень прецизионности, правильности и линейности. Минимальные диапазоны:

Для количественного определения действующего вещества: 80-120% от номинальной концентрации
Для однородности дозирования: 70-130%
Для определения примесей: от предела обнаружения до 120% значения спецификации

Предел обнаружения (detection limit) — наименьшее количество вещества, которое может быть обнаружено, но необязательно количественно определено. Определяется визуально, по отношению сигнал/шум (2:1 или 3:1) или по стандартному отклонению аналитического сигнала.
Предел количественного определения (quantitation limit) — наименьшее количество вещества, которое можно количественно определить с соответствующей прецизионностью и правильностью. Отношение сигнал/шум составляет 10:1.
Устойчивость/робастность (robustness) — способность методики быть устойчивой к небольшим изменениям в условиях проведения испытания. Изучается на стадии разработки методики, не включается в таблицу обязательных характеристик, но должна рассматриваться на соответствующем этапе.

Типы аналитических методик

Решение Коллегии ЕЭК № 113 рассматривает 4 наиболее распространённых типа аналитических методик:

Испытания на идентификацию (подлинность)
Испытания для определения количественного содержания примесей
Испытания для определения предельного содержания примесей
Количественные испытания (на содержание или активность)

Таблица 1. Валидационные характеристики для различных типов аналитических методик

Валидационная характеристика	Идентификация	Примеси (количественное)	Примеси (предельное)	Количественное определение
Правильность	—	+	—	+
Прецизионность (повторяемость)	—	+	—	+
Прецизионность (промежуточная)	—	+*	—	+*
Специфичность	+	+	+	+
Предел обнаружения	—	—**	+	—
Предел количественного определения	—	+	—	—
Линейность	—	+	—	+
Диапазон применения	—	+	—	+

*Если определена воспроизводимость, определение промежуточной прецизионности не требуется.
**Может потребоваться, когда предел обнаружения и нормируемый предел содержания примеси близки.
Примечание: «+» — характеристика оценивается, «—» — не оценивается.

Повторная валидация (ревалидация) необходима при изменении схемы синтеза фармацевтической субстанции, изменении состава лекарственного препарата или изменении аналитической методики, если производителем не представлено соответствующее обоснование.

Валидация производственных процессов

Подход на основе жизненного цикла

Согласно Рекомендации Коллегии ЕЭК от 26.09.2017 № 19, валидация процесса производства не должна рассматриваться как разовое событие. Современный подход основан на жизненном цикле процесса и включает три этапа:

Этап 1 — Разработка процесса — рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке. На этом этапе определяются критические параметры процесса (CPP) и критические показатели качества (CQA).
Этап 2 — Валидация производственного процесса промышленного масштаба — подтверждение того, что процесс в рамках разработанной стратегии контроля способен обеспечивать качество продукта.
Этап 3 — Текущая верификация процесса — рассматривается в Приложении № 15 к Правилам GMP ЕАЭС (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77). Включает поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного производства.

Важно отметить, что Рекомендация № 19 носит необязательный характер. Заявитель может использовать альтернативные подходы при наличии научного обоснования, однако применение рекомендаций ЕЭК снижает риск возникновения вопросов в ходе экспертизы.

Традиционная валидация процесса

Традиционная валидация выполняется по завершении фармацевтической разработки и масштабирования, до начала реализации готового продукта. Ключевые требования:

Размер опытно-промышленной серии должен составлять не менее 10% от размера серии промышленного масштаба (коэффициент масштабирования не более 10)
Для твёрдых пероральных лекарственных форм размер опытно-промышленной серии — не менее 10% от максимального размера промышленной серии или 100 000 единиц (в зависимости от того, какое количество больше)
Данные по валидации как минимум 3 серий промышленного масштаба должны быть представлены, если не обосновано иное число серий
План валидации процесса включается в регистрационное досье (Модуль 3, раздел 3.2.P.3.5) согласно Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78

План валидации должен содержать:

Краткое описание процесса с указанием критических стадий
Спецификацию на выпуск готового продукта
Сведения об аналитических методиках
Сведения о внутрипроизводственном контроле и критериях приемлемости
План отбора проб
Методы учёта и оценки результатов
График выполнения исследований

Непрерывная верификация процесса

Рекомендация № 19 допускает использование непрерывной верификации процесса как альтернативы традиционной валидации или в дополнение к ней. Этот подход основан на непрерывном мониторинге и оценке процесса в режиме реального времени.

Преимущества непрерывной верификации:

Получение значительно большей информации о процессе
Возможность улучшения процесса в течение жизненного цикла продукта
Применение процессно-аналитических технологий (PAT)
Снижение количества серий, требуемых для первоначальной валидации

Требования к непрерывной верификации:

Обоснование пригодности включается в раздел 3.2.P.2 Модуля 3 регистрационного досье
Описание системы непрерывной верификации с перекрёстной ссылкой на раздел «Валидация»
Фактические данные должны быть доступны при инспекции производственного участка
Критические стадии процесса должны быть определены до начала реализации продукта

Допускается комбинированный подход, когда для различных стадий производства применяются разные методы валидации. В регистрационном досье должно быть чётко определено, какой подход использован на каждой стадии.

Стандартные и нестандартные процессы

Рекомендация № 19 различает стандартные и нестандартные процессы производства:

Нестандартные процессы (требуют представления данных валидации промышленного масштаба в регистрационном досье):

Все биологические продукты
Специализированные лекарственные формы (ингаляторы, стерильные суспензии, препараты с модифицированным высвобождением)
Процессы с использованием новых технологий
Нестандартные методы стерилизации
Асептические процессы

Стандартные процессы — рутинные фармацевтические процессы, ранее применявшиеся в ЕАЭС. Заявитель может обосновать стандартность процесса, предоставив информацию об опыте работы с аналогичным продуктом, числе произведённых серий и ретроспективных данных о соответствии GMP.

Трансфер технологий и аналитических методик

Общие требования к трансферу

Согласно Рекомендации Коллегии ЕЭК от 08.06.2021 № 11, трансфер — это систематизированная процедура передачи информации о лекарственном средстве, процессе производства и контроле качества между структурными подразделениями или производственными площадками.

Основные этапы трансфера:

Планирование, организация, управление
Определение критериев успешности трансфера
Формирование группы проекта
Консолидация знаний, анализ расхождений
Обучение персонала
Проведение анализа рисков
Разработка протокола трансфера
Квалификация помещений и оборудования
Передача аналитических методик
Производство опытно-промышленных серий
Валидация процесса и очистки
Оформление результатов

Трансфер может осуществляться на любом этапе жизненного цикла лекарственного средства. Основные участники — передающая и принимающая стороны. При трансфере по контракту необходимо руководствоваться Правилами GMP ЕАЭС (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77).

Трансфер аналитических методик

Трансфер аналитических методик должен охватывать весь объём испытаний, необходимых для подтверждения соответствия спецификациям регистрационного досье. Рекомендация № 11 устанавливает следующие требования:

Обязанности передающей стороны:

Обучение специалистов принимающей стороны
Предоставление всех аналитических методик и валидационных отчётов
Определение экспериментального плана и критериев приемлемости
Проверка и утверждение отчётов о трансфере

Обязанности принимающей стороны:

Гарантия наличия квалифицированного оборудования и персонала
Выполнение работ согласно протоколу трансфера
Оформление отчёта по результатам

При трансфере возможно проведение верификации вместо полной валидации (при наличии обоснования). Фармакопейные методики, не подвергавшиеся изменениям, обычно не нуждаются в трансфере.

Таблица 2. Показатели качества для трансфера аналитических методик

Показатель	АФС	Твёрдые формы	Парентеральные	Ингаляционные
Количественное определение	+	+	+	+
Однородность дозированных единиц	—	+	+	+
Примеси	+	+	+	+
Растворение	—	+	+	—
Подлинность	+	+	+	+
Микробиологическая чистота	+	+	+	+
Стерильность	—	—	+	—
Остаточные количества (очистка)	+	+	+	+

Сравнительные испытания могут не проводиться, если принимающая сторона имеет опыт работы с методикой, переносится фармакопейный метод или персонал передающей стороны переходит в лабораторию принимающей стороны. Отказ от сравнительных испытаний должен быть обоснован.

Требования к производству готовых лекарственных форм

Рекомендация Коллегии ЕЭК от 29.01.2019 № 3 устанавливает дополнительные требования к детализации информации о процессе производства готовых лекарственных форм в регистрационном досье.

Ключевые требования:

Подробное описание всех стадий технологического процесса
Указание критических параметров процесса и критических показателей качества
Обоснование выбора оборудования и условий производства
Сведения о внутрипроизводственном контроле на каждой стадии
Информация о масштабируемости процесса

При внесении изменений в регистрационное досье или приведении досье в соответствие с Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 необходимо применять данное Руководство. Если реализация положений Руководства осуществляется в соответствии с актами ЕЭК, применение таких положений осуществляется с даты начала применения соответствующих актов.

Практическое применение: обязательные требования vs рекомендации

Обязательные требования (Решения ЕЭК)

Следующие требования являются обязательными и их несоблюдение является основанием для отказа в регистрации:

Решение Коллегии ЕЭК № 113 — валидация всех аналитических методик контроля качества
Оценка обязательных валидационных характеристик согласно таблице соответствия типам методик
Представление данных о правильности, прецизионности, специфичности, линейности и диапазоне применения
Повторная валидация при изменении методики, состава или синтеза (при отсутствии обоснования)
Решение Совета ЕЭК № 77 — соответствие производства Правилам GMP ЕАЭС
Решение Совета ЕЭК № 78 — включение информации о валидации в регистрационное досье

Типичные ошибки

Неполная валидация аналитических методик — оценка не всех требуемых характеристик для данного типа методики
Отсутствие обоснования при отклонении от рекомендаций — например, использование менее 3 серий без научного обоснования
Некорректный трансфер методик — отсутствие протокола трансфера или отчёта о трансфере
Путаница между валидацией и верификацией — верификация допускается только при наличии обоснования
Неучёт требований к нестандартным процессам — представление недостаточных данных для биологических или специализированных препаратов

Заключение

Валидация аналитических методик и производственных процессов является критическим элементом системы обеспечения качества лекарственных средств в ЕАЭС. Решение Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 113 устанавливает обязательные требования к валидации аналитических методик, включая оценку специфичности, правильности, прецизионности, линейности и диапазона применения. Рекомендация Коллегии ЕЭК от 26.09.2017 № 19 предоставляет гибкий подход к валидации процессов на основе жизненного цикла, допускающий использование как традиционной валидации, так и непрерывной верификации.

Ключевые факторы успеха:

Чёткое разграничение обязательных требований и рекомендаций
Научное обоснование любых отклонений от рекомендаций ЕЭК
Правильное определение типа аналитической методики для выбора валидационных характеристик
Своевременный трансфер технологий с документированным подтверждением успешности
Интеграция валидации в общую систему качества GMP

Инвестиции в правильную валидацию на ранних этапах разработки существенно снижают регуляторные риски и ускоряют выход препарата на рынок ЕАЭС. Заявителям рекомендуется регулярно мониторить обновления нормативной базы на официальном сайте ЕЭК и при необходимости привлекать квалифицированных специалистов по валидации.

Для детального изучения конкретных аспектов валидации рекомендуется обратиться к статьям серии Требования к качеству лекарственного препарата и нормативный документ по качеству, Надлежащая производственная практика (GMP) и инспекции в ЕАЭС и Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС.