Исследования стабильности лекарственных препаратов

Введение

Исследования стабильности лекарственных препаратов представляют собой критически важный этап в процессе регистрации и обеспечения качества лекарственных средств на протяжении всего их жизненного цикла. В рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) единые подходы к проведению таких исследований установлены Решением Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций» и Решением Коллегии ЕЭК от 07.12.2021 № 169 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности растительных фармацевтических субстанций и лекарственных растительных препаратов».

Целями проведения исследований стабильности являются получение данных об изменении качества фармацевтической субстанции или лекарственного препарата с течением времени под влиянием различных факторов окружающей среды (температуры, влажности и света), а также установление рекомендуемых условий хранения и срока годности. Правильно спланированные и проведённые исследования стабильности позволяют обеспечить безопасность и эффективность лекарственного препарата для пациентов на протяжении всего периода его применения.

Настоящая статья раскрывает ключевые аспекты требований ЕАЭС к исследованиям стабильности и ссылается на другие материалы серии для детализации смежных вопросов: Терминология и нормативная база ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств, Требования к качеству лекарственного препарата и нормативный документ по качеству, Валидация аналитических методик и производственных процессов, Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС.

Типы исследований стабильности

Долгосрочные исследования

Долгосрочные исследования (long term testing) представляют собой исследования стабильности физических, химических, биологических, биофармацевтических и микробиологических характеристик фармацевтической субстанции или лекарственного препарата в целях определения периода до повторных исследований и/или условий хранения.

Условия проведения долгосрочных исследований определяются климатической зоной, для которой предназначен лекарственный препарат. Согласно Приложению N 1 к Решению Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69, для государств-членов ЕАЭС рекомендуются следующие условия:

Климатическая зона	Условия долгосрочных исследований
Зона I (Умеренный климат)	21 °C и 45% относительной влажности
Зона II (Субтропический климат)	25 ± 2 °C и 60 ± 5% относительной влажности
Зона III (Жаркий и сухой климат)	30 ± 2 °C и 35 ± 5% относительной влажности
Зона IVA (Жаркий и влажный климат)	30 ± 2 °C и 65 ± 5% относительной влажности
Зона IVB (Жаркий и очень влажный климат)	30 ± 2 °C и 75 ± 5% относительной влажности

Для Российской Федерации, Республики Беларусь и Республики Казахстан применяются условия зоны II (25 ± 2 °C и 60 ± 5%) или зоны IVA (30 ± 2 °C и 65 ± 5%).

Ускоренные исследования

Ускоренные исследования (accelerated testing) спланированы с целью ускорения химической деградации или физического изменения фармацевтической субстанции либо лекарственного препарата посредством создания неблагоприятных условий хранения. Стандартные условия ускоренных исследований составляют 40 ± 2 °C и 75 ± 5% относительной влажности в течение минимум 6 месяцев.

Результаты ускоренных исследований используются для:

Оценки более отдалённых химических эффектов в условиях неускоренных исследований
Оценки влияния кратковременных отклонений от условий хранения, которые могут возникнуть при транспортировке
Принятия решения о необходимости проведения промежуточных исследований

Важно отметить, что результаты ускоренных исследований не всегда позволяют прогнозировать физические изменения лекарственного препарата.

Промежуточные исследования

Промежуточные исследования (intermediate testing) проводятся при температуре 30 ± 2 °C и относительной влажности 65 ± 5%, направленные на умеренное повышение скорости химической деградации или физических изменений фармацевтической субстанции или лекарственного препарата.

Промежуточные исследования становятся обязательными в следующих случаях:

Если в условиях ускоренных исследований наблюдается значимое изменение лекарственного препарата
Если долгосрочные исследования проводятся при температуре 25 ± 2 °C и относительной влажности 60 ± 5%
Если значимое изменение происходит в течение 6 месяцев ускоренного хранения

Минимальная продолжительность промежуточных исследований при подаче регистрационного досье должна составлять 6 месяцев при общей продолжительности исследований 12 месяцев.

Исследования на фотостабильность

Исследования на фотостабильность являются неотъемлемой частью стрессовых исследований новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Согласно Разделу V Решения Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69, при подтверждающих исследованиях пробы подвергаются воздействию света при условии:

Общей световой экспозиции не менее 1,2 млн лк·ч
Энергетической экспозиции в ближней ультрафиолетовой области не менее 200 Вт·ч/м²

Исследования на фотостабильность проводятся последовательно: начиная с исследования неупакованного лекарственного препарата и переходя (при необходимости) к исследованиям в первичной, затем во вторичной упаковке.

Условия и продолжительность исследований

Таблица условий исследований для лекарственных препаратов

Тип исследования	Условия (температура и влажность)	Минимальная продолжительность на момент подачи
Долгосрочное	25 ± 2 °C и 60 ± 5% или 30 ± 2 °C и 65 ± 5%	12 месяцев
Промежуточное	30 ± 2 °C и 65 ± 5%	6 месяцев
Ускоренное	40 ± 2 °C и 75 ± 5%	6 месяцев
Долгосрочное (холодильник)	5 ± 3 °C	12 месяцев
Ускоренное (холодильник)	25 ± 2 °C и 60 ± 5%	6 месяцев
Долгосрочное (морозильник)	минус 20 ± 5 °C	12 месяцев

Особые условия хранения

Лекарственные препараты, подлежащие хранению в холодильнике:

Долгосрочные исследования: 5 ± 3 °C
Ускоренные исследования: 25 ± 2 °C и 60 ± 5% (или 30 ± 2 °C и 65 ± 5%)
Выбор условий для ускоренных исследований основан на оценке рисков

Лекарственные препараты, подлежащие хранению в морозильной камере:

Долгосрочные исследования: минус 20 ± 5 °C
Ускоренные исследования не проводятся
Для оценки влияния кратковременных отклонений изучается одна серия при повышенной температуре (5 ± 3 °C или 25 ± 2 °C)

Лекарственные препараты в полупроницаемых контейнерах:
Для лекарственных препаратов на водной основе, упакованных в полупроницаемые контейнеры, должна оцениваться возможность потери в массе дополнительно к оценке физической, химической, биологической и микробиологической стабильности. Эта оценка проводится в условиях низкой относительной влажности (25 ± 2 °C и 40 ± 5% или 30 ± 2 °C и 35 ± 5%).

Частота исследований и выбор серий

Требования к количеству серий

Согласно Разделу IV Решения Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69, данные о стабильности должны быть получены как минимум для 3 первичных серий лекарственного препарата. Первичные серии должны быть произведены по той же технологии и упакованы в той же системе «контейнер-укупорка», что и серии для реализации.

Требования к объёму серий:

Две из трёх серий должны быть объёмом не менее опытно-промышленных серий
Объём третьей серии может быть меньше при условии её репрезентативности
При возможности серии должны производиться с использованием разных серий фармацевтической субстанции

Частота проведения исследований

Для долгосрочных исследований (при сроке годности не менее 12 месяцев):

Каждые 3 месяца в течение первого года
Каждые 6 месяцев в течение второго года
Ежегодно в течение всего предлагаемого срока годности

Для ускоренных исследований:

Не менее 3 временных точек, включая начальную и конечную (например, 0, 3 и 6 месяцев)
Если ожидаются результаты, граничащие с критериями значимых изменений, необходимо провести расширенные исследования с добавлением четвёртой временной точки

Для промежуточных исследований:

Рекомендуется 12-месячное исследование не менее чем в 4 временных точках (0, 6, 9 и 12 месяцев)

Сокращённые планы исследований

При достаточном обосновании допускается использование сокращённых протоколов:

Выбор крайних вариантов (брекетинг): План исследования, при котором во всех временных точках исследуются лишь пробы с крайними вариантами факторов (дозировка, вместимость контейнера). Допускается для дозировок, идентичных или близких по составу.

Матричное планирование: В определённый момент времени исследованиям подвергается только подгруппа из общего числа проб всех комбинаций факторов. Применимо при коэффициенте вариации меньше 5%. При средней вариабельности (5-10%) требуется статистическое обоснование. При значительной вариабельности (>10%) матричное планирование неприменимо.

Подробные требования к сокращённым планам исследований раскрыты в Разделе VIII Решения Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69.

Оценка данных и установление срока годности

Значимое изменение лекарственного препарата

Согласно Пункту 5 Решения Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69, значимым изменением считается одно из следующих изменений:

5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности
Превышение критерия приемлемости продукта деградации
Несоответствие критериям приемлемости по внешнему виду, физическим свойствам и функциональным характеристикам
Несоответствие критерию приемлемости по значению pH
Несоответствие критерию приемлемости при растворении 12 единиц дозированного лекарственного препарата

Статистический анализ данных

Для оценки данных количественного признака, который предположительно изменяется во времени, используется подход определения момента времени, при котором 95-процентный односторонний доверительный предел для усреднённой кривой пересекает критерий приемлемости.

Если вариабельность от серии к серии невелика, данные могут быть объединены для общей оценки. Для этого применяется ковариационный анализ (ANCOVA) с уровнем значимости 0,25 для параметра «серия» и 0,05 для остальных параметров.

Экстраполяция срока годности

При обосновании в ходе процедуры регистрации допускается экстраполяция сверх данных в реальном времени, полученных по результатам хранения в долгосрочных условиях. Степень экстраполяции зависит от результатов исследований:

Условия исследований	Максимальная экстраполяция
Нет значимых изменений, статистический анализ проведён	Не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 месяцев
Нет значимых изменений, статистический анализ не проведён	Не более чем в 1,5 раза, но не более чем на 6 месяцев
Значимое изменение в ускоренных условиях, промежуточные исследования без значимых изменений	Не более чем на 6 месяцев (со статистическим анализом) или на 3 месяца (без анализа)
Значимое изменение в промежуточных условиях	Экстраполяция не допускается
Препараты для хранения в холодильнике	Более ограниченная экстраполяция (не более чем на 6 месяцев)

Обоснование экстраполяции должно основываться на сведениях о механизме деградации, результатах исследований в условиях ускоренного хранения, степени согласия данных с выбранной математической моделью и наличии вспомогательных данных о стабильности.

Особенности исследований для растительных препаратов

Согласно Решению Коллегии ЕЭК от 07.12.2021 № 169, для растительных фармацевтических субстанций и лекарственных растительных препаратов установлены следующие особенности:

Специфические требования

Начало исследований: Проведение исследований стабильности лекарственного растительного сырья начинается по истечении 3 месяцев с даты его заготовки. Для растительных фармацевтических субстанций — по истечении 3 месяцев с даты их производства.
Контроль биологически активных веществ: Необходимо контролировать биологически активные вещества, обуславливающие действие каждой растительной фармацевтической субстанции, которые обнаруживаются в готовом лекарственном растительном препарате.
Аналитические маркеры: Для лекарственных растительных препаратов, для которых не установлены составляющие с известной терапевтической активностью, нельзя применять в качестве критерия стабильности минимальное содержание аналитического маркера, установленное Фармакопеей ЕАЭС.
Эфирные масла: Уменьшение содержания эфирного масла на 20 процентов или более является допустимым в случае соответствия его содержания на конец срока годности показателям, установленным Фармакопеей Союза.
Гликозиды: Для препаратов на основе измельчённых растительных субстанций, содержащих ацилированные гликозиды, допустимость количественного определения на основе суммы ацилированных и гидролизованных гликозидов определяется в каждом конкретном случае.

Ссылки на нормативные документы по качеству растительных препаратов

Требования к качеству растительных препаратов дополнительно регулируются:

Рекомендацией Коллегии ЕЭК от 17.05.2022 № 20 «О Руководстве по указанию наименования и содержания лекарственного растительного сырья»
Рекомендацией Коллегии ЕЭК от 12.02.2019 № 6 «О Руководстве по выбору тестов для растительного сырья»
Рекомендацией Коллегии ЕЭК от 25.05.2021 № 8 «О Руководстве по оценке качества комбинированных растительных препаратов»

Дополнительная информация представлена в статье Специфические требования для отдельных категорий лекарственных препаратов.

Обязательства по продолжению исследований после регистрации

Гарантийное письмо заявителя

Если имеющиеся данные долгосрочного исследования стабильности первичных серий не охватывают весь предлагаемый срок годности, заявитель должен представить гарантийное письмо, содержащее обязательство по продолжению исследований стабильности после получения регистрационного удостоверения.

В зависимости от ситуации в регистрационном досье, обязательство может включать:

Продолжение долгосрочных исследований в течение всего предлагаемого срока годности
Включение дополнительных промышленных серий в долгосрочные исследования
Включение первых 3 промышленных серий в долгосрочные исследования (если данные о стабильности промышленных серий отсутствуют)

Программа пострегистрационного мониторинга

Согласно Разделу X Решения Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69, программа продолжения исследований стабильности должна включать:

Номера серий и размеры серий для каждой дозировки
Соответствующие аналитические методики
Критерии приемлемости
Описание системы «контейнер-укупорка»
Частоту исследований
Описание условий исследований

Хотя бы одна промышленная серия лекарственного препарата в год должна быть добавлена в программу наблюдения за стабильностью и анализироваться ежегодно.

Внесение изменений в регистрационное досье

При внесении изменений в регистрационное досье (тип I, тип II) могут потребоваться дополнительные данные о стабильности. Требования к данным зависят от типа изменения:

Изменения типа IA: Данные о стабильности требуются в соответствии с Дополнением V к Приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы
Изменения типа IB: Всегда требуется представление данных о стабильности
Изменения типа II: В большинстве случаев требуются сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований

Подробная информация о внесении изменений представлена в статье Процедура регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС.

Обязательные требования vs Рекомендации

Обязательные требования ЕЭК

Следующие требования являются обязательными для исполнения согласно Решению Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69:

Минимальное количество первичных серий (3 серии)
Минимальная продолжительность долгосрочных исследований на момент подачи (12 месяцев)
Условия проведения исследований (температура, влажность)
Частота исследований в долгосрочных условиях
Требования к оценке значимых изменений
Обязательство по продолжению исследований после регистрации

Взаимосвязь с другими аспектами регистрации

Исследования стабильности тесно связаны с другими требованиями к регистрации лекарственных препаратов:

Качество препарата: Данные о стабильности используются для установления спецификаций на срок годности. Требования к нормативному документу по качеству раскрыты в статье Требования к качеству лекарственного препарата и нормативный документ по качеству.
Валидация методик: Аналитические методики, используемые в исследованиях стабильности, должны быть валидированы в соответствии с Руководством по валидации аналитических методик. См. статью Валидация аналитических методик и производственных процессов.
Упаковка и маркировка: Условия хранения, установленные на основании исследований стабильности, должны быть отражены в маркировке и инструкции по медицинскому применению. Подробнее в статье Инструкция по медицинскому применению и маркировка лекарственных препаратов.
Регистрационное досье: Данные о стабильности представляются в Модуле 3 регистрационного досье. Структура досье описана в статье Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС.

Типичные ошибки и рекомендации

Распространённые ошибки заявителей

Недостаточное количество серий: Представление данных менее чем для 3 первичных серий без обоснования
Неправильный выбор условий хранения: Использование условий, не соответствующих климатической зоне обращения препарата
Отсутствие данных по фотостабильности: Непроведение исследований на фотостабильность для новых фармацевтических субстанций
Необоснованная экстраполяция: Запрос срока годности, превышающего допустимые пределы экстраполяции
Отсутствие программы пострегистрационного мониторинга: Непредставление гарантийного письма при недостаточной продолжительности исследований

Заключение

Исследования стабильности лекарственных препаратов являются фундаментальным требованием для регистрации лекарственных средств в ЕАЭС. Правильно спланированные и проведённые исследования позволяют установить обоснованный срок годности и условия хранения, обеспечивающие качество, безопасность и эффективность препарата на протяжении всего периода его применения.

Ключевые нормативные документы, регулирующие эту область:

Решение Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 № 69 — основные требования к исследованию стабильности
Решение Коллегии ЕЭК от 07.12.2021 № 169 — специальные требования для растительных препаратов

Заявителям необходимо чётко разграничивать обязательные требования и рекомендации ЕЭК, правильно выбирать условия исследований в зависимости от климатической зоны, обеспечивать репрезентативность серий и своевременно выполнять обязательства по продолжению исследований после регистрации.

Инвестиции в качественное планирование и проведение исследований стабильности на ранних этапах разработки препарата существенно снижают регуляторные риски и ускоряют выход препарата на рынок ЕАЭС. Для детального изучения смежных вопросов рекомендуется обратиться к другим статьям серии, раскрывающим требования к качеству, валидации, маркировке и процедуре регистрации лекарственных препаратов.