Модуль 3 регистрационного досье лекарственного средства представляет собой фундаментальный раздел, содержащий комплексную информацию о качестве лекарственного препарата. Именно данные этого модуля позволяют уполномоченному органу — Центру безопасности фармацевтической продукции (ЦБФП) при Министерстве здравоохранения Республики Узбекистан — оценить способность производителя гарантировать стабильное качество, безопасность и эффективность лекарственного средства на протяжении всего срока его обращения.
Согласно Постановлению Кабинета Министров Республики Узбекистан от 27 октября 2016 года № 365 «Об утверждении Общего технического регламента о безопасности лекарственных средств», все лекарственные средства, зарегистрированные и разрешённые к применению в медицинской практике, должны иметь соответствующую нормативную документацию, устанавливающую нормы, характеристики и методы контроля качества. Модуль 3 является основным источником такой документации в регистрационном досье.
Методические рекомендации VMQ-738-сон от 24 ноября 2025 года детально регламентируют требования к содержанию Модуля 3, гармонизируя их с международными стандартами ICH (International Council for Harmonisation). Это обеспечивает признание узбекских регуляторных решений на международном уровне и упрощает процедуру регистрации для иностранных производителей.
Данные о качестве тесно связаны с другими модулями досье: результаты доклинических исследований (Модуль 4) и клинических испытаний (Модуль 5) должны базироваться на сериях препарата, характеристики которых описаны в Модуле 3. Кроме того, информация о производстве и контроле качества необходима для оценки соответствия требованиям надлежащей производственной практики (GMP), что рассматривается в статье серии «Требования к документации Модуль 1».
Структура Модуля 3 (3.2.S Субстанция, 3.2.P Препарат, 3.2.A Приложения, 3.2.R Региональная информация)
Модуль 3 регистрационного досье структурирован согласно формату Common Technical Document (CTD) и включает следующие основные разделы:
| Раздел | Наименование | Содержание |
|---|---|---|
| 3.2.S | Лекарственная субстанция (АФИ) | Общая информация, производство, характеристика, контроль качества, стандартные образцы, система упаковки, стабильность |
| 3.2.P | Лекарственный препарат | Описание и состав, фармацевтическая разработка, производство, контроль вспомогательных веществ, контроль препарата, стандартные образцы, система упаковки, стабильность |
| 3.2.A | Приложения | Производственные помещения и оборудование, оценка безопасности относительно посторонних агентов, новые вспомогательные вещества |
| 3.2.R | Региональная информация | Дополнительные данные, специфичные для Республики Узбекистан |
Руководство по экспертной оценке регистрационных документов (MSP-13 Ред.1 от 26.08.2024) указывает, что эксперты Фармакопейного комитета проводят оценку документов Модуля 3, а Лаборатории Испытательного центра оценивают соответствующие документы модуля 3 для проведения контрольных испытаний.
Требования к описанию производства субстанции (3.2.S.2)
Раздел 3.2.S.2 «Производство» требует детального описания производственного процесса активной фармацевтической субстанции (АФИ). Согласно Методическим рекомендациям VMQ-738-сон, заявитель обязан представить:
- Наименование и адрес каждого производителя, включая контрактные организации, с указанием ответственности каждого производителя и каждой используемой производственной площадки или испытательной лаборатории.
- Описание производственного процесса, включающее:
- Блок-схему процесса производства с указанием стадий, на которых используется каждое сырьё и материалы
- Перечень всех исходных материалов с указанием их качества и контроля
- Описание критических стадий производства и мер контроля
- Для биологических лекарственных препаратов — описание и документальное подтверждение происхождения и истории получения исходных материалов
- Информацию о валидации процесса и/или его оценке, включая результаты экспериментальных исследований по валидации производственного процесса при использовании нестандартных методов производства.
- Письменное обязательство производителя АФИ информировать заявителя об изменениях в производственном процессе или спецификациях (если производитель лекарственного препарата не является производителем АФИ).
Согласно Техническому регламенту № 365, производство лекарственных средств должно быть организовано так, чтобы лекарственные средства гарантированно отвечали своему назначению и заложенным при процессе разработки показателям безопасности (пункт 9).
Контроль материалов и спецификации (3.2.S.4, 3.2.P.4, 3.2.P.5)
Контроль активной фармацевтической субстанции (3.2.S.4)
Заявитель должен представить подробную информацию о спецификациях, используемых для посерийного контроля АФИ, включая:
- Спецификации с обоснованием выбора показателей качества
- Методики испытаний с описанием, достаточным для воспроизведения в другой лаборатории
- Валидацию методик с экспериментальными данными
- Результаты контроля качества отдельных серий, произведённых на этапе разработки
- Сертификаты анализа как минимум для двух серий, изготовленных на каждой производственной площадке
Согласно MSP-13, все методики испытаний должны соответствовать современному научному уровню и быть валидированными. При использовании методов испытаний, включённых в Государственную Фармакопею Республики Узбекистан и основные фармакопеи, приводится соответствующая ссылка на монографии и общие разделы.
Контроль вспомогательных веществ (3.2.P.4)
Для каждого вспомогательного вещества должны быть представлены:
- Спецификации и их обоснование
- Описание и валидация аналитических методик контроля качества
- Особое внимание вспомогательным веществам человеческого или животного происхождения (требуются меры по предотвращению передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных)
- Для новых вспомогательных веществ — полное описание производства, свойств и контроля со ссылкой на подтверждённые доклинические и клинические данные по безопасности
Контроль лекарственного препарата (3.2.P.5)
Максимально допустимое отклонение содержания АФИ в лекарственном препарате на дату его производства не должно превышать 5%, за исключением соответствующим образом обоснованных случаев. Необходимо представить:
- Спецификации (при выпуске и в течение срока годности)
- Обоснование выбора показателей качества
- Валидацию методик испытаний
- Результаты анализа серий
Валидация производственных процессов (3.2.S.2.5, 3.2.P.3.5)
Валидация производственного процесса является критическим требованием для обеспечения стабильного качества лекарственных средств. Согласно VMQ-738-сон, заявитель должен представить:
- Описание валидации для критических стадий производства или методов количественного определения, используемых в производственном процессе.
- Для стерильных лекарственных препаратов — описание существующих процессов стерилизации и/или процедур по обеспечению асептических условий.
- Результаты валидации процесса для критических этапов производства, включая:
- Протоколы валидации
- Отчёты о результатах
- Данные о трёх последовательных промышленных сериях (наибольшего предполагаемого объёма производства)
- Для биотехнологических препаратов — валидацию удаления/инактивации вирусов, включая данные об исследованиях по валидации вирусной безопасности.
Технический регламент № 365 определяет валидацию как «документированное подтверждение того, что процессы, выполняемые в рамках установленных требований, могут осуществляться эффективно и с воспроизводимыми результатами» (пункт 3.2).
Данные о стабильности (условия, сроки, протоколы)
Стабильность активной фармацевтической субстанции (3.2.S.7)
Заявитель должен представить:
| Тип исследования | Минимальный срок | Условия хранения |
|---|---|---|
| Длительное хранение | 12 месяцев | 25°C ± 2°C / 60% RH ± 5% |
| Ускоренное хранение | 6 месяцев | 40°C ± 2°C / 75% RH ± 5% |
| Промежуточные условия | 6 месяцев | 30°C ± 2°C / 65% RH ± 5% |
Требуется представить:
- Резюме о проведённых исследованиях, использованные планы (программы) и полученные результаты
- Подробные результаты исследования стабильности в соответствующем формате, включая сведения об использованных аналитических методиках и их валидации
- План исследования стабильности в пострегистрационный период и обязательства заявителя по его выполнению
Стабильность лекарственного препарата (3.2.P.8)
Для готового лекарственного препарата требуются данные о стабильности как минимум для двух опытно-промышленных серий (трёх опытно-промышленных серий АФИ) согласно Приложению 1 MSP-13 (скрининг генерических препаратов, вопрос 15).
Данные должны включать:
- Количество изученных серий
- Соответствие состава и упаковки изученных серий заявленным для регистрации
- Масштаб производства (экспериментальный, опытно-промышленный или промышленный)
- Условия и продолжительность испытания
- Проверку всех значимых химико-физических свойств препарата
- Статистическую оценку результатов
Для вакцин при необходимости следует представить информацию о кумулятивной стабильности.
Требования к упаковке и хранению
Система упаковки (укупорки) (3.2.S.6, 3.2.P.7)
Необходимо представить описание первичной упаковки и системы упаковки (укупорки), включая:
- Материалы, из которых произведён каждый компонент первичной упаковки
- Спецификации этих материалов с описанием и идентификацией
- Информацию о нефармакопейных методах анализа (включая валидацию методик) при необходимости
- Данные о совместимости лекарственного препарата с материалом первичной упаковки (потенциальное взаимодействие)
Согласно Техническому регламенту № 365 (пункт 12), упаковка лекарственных средств состоит из первичной (внутренней) и в некоторых случаях вторичной (наружной) упаковки. Каждая единица упаковки должна иметь маркировку.
Условия хранения
В разделе стабильности должны быть обоснованы:
- Предлагаемый срок годности (в месяцах или годах)
- Условия хранения (температура, защита от света, влажность и др.)
- Срок хранения после первого вскрытия упаковки (при необходимости)
Для лекарственных средств, требующих особых условий хранения, на упаковке должны быть соответствующие предупредительные надписи: «Хранить в недоступном для детей месте», «Стерильно», «Не замораживать» и другие (пункт 26 Технического регламента № 365).
Методы контроля качества и валидация методик
Требования к аналитическим методикам
Все методики испытаний должны быть:
- Детально описаны для возможности воспроизведения в другой лаборатории
- Валидированы согласно международным руководствам ICH Q2(R1)
- Соответствовать современному научному уровню
При использовании методов испытаний, включённых в Государственную Фармакопею Республики Узбекистан и основные фармакопеи (Европейская, США, Британская), достаточно привести соответствующую ссылку на монографии и общие разделы без полного изложения методики.
Валидация методик
Валидация должна включать оценку следующих параметров:
- Специфичность
- Линейность
- Точность
- Правильность
- Предел обнаружения и количественного определения
- Диапазон
- Робастность
Результаты валидации должны быть представлены в виде отчётов с экспериментальными данными.
Контроль примесей
Если субстанцию получают способом, при котором могут возникать примеси, не контролируемые по монографии фармакопеи, необходимо:
- Указать эти примеси и их допустимое содержание
- Представить методику их определения
- Обосновать спецификацию примесей согласно ICH Q3A (для АФИ) и ICH Q3B (для препарата)
Особенности для биологических препаратов
Для биологических лекарственных препаратов Методические рекомендации VMQ-738-сон устанавливают дополнительные требования:
Модуль 3.2.S для биологических субстанций
- Описание клеточных линий и банков клеток с доказательствами стабильности характеристик
- Данные о вирусной безопасности (ICH Q5A)
- Информацию о питательных средах и компонентах биологического происхождения
- Данные об очистке и инактивации вирусов
- Характеристику посттрансляционных модификаций (гликозилирование и др.)
Модуль 3.2.A.2 — Оценка безопасности относительно посторонних агентов
Требуется представить:
- Оценку риска контаминации посторонними агентами (вирусной или невирусной природы)
- Данные о валидации удаления/инактивации вирусов
- Результаты тестирования на наличие посторонних агентов на соответствующих стадиях производства
- Информацию о происхождении материалов биологического происхождения (человек, животные)
Мастер-файл на плазму
Для лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, требования к исходным материалам могут заменяться мастер-файлом на плазму, содержащим:
- Происхождение плазмы (центры сбора, эпидемиологические данные)
- Критерии отбора доноров
- Систему прослеживаемости каждой донации
- Контроль на наличие возбудителей инфекций
- Условия хранения и транспортировки
Связь с другими модулями и статьями серии
Данные Модуля 3 тесно интегрированы с другими разделами регистрационного досье:
| Связанный модуль/статья | Тип связи |
|---|---|
| Модуль 1 | Сертификаты GMP, данные о производителях |
| Модуль 2.3 | Общее резюме по качеству (SBUM) |
| Модуль 4 | Токсикологическая оценка примесей и продуктов распада |
| Модуль 5 | Серии, использованные в клинических исследованиях |
| Статья «Доклинические исследования (Модуль 4)» | Оценка токсичности примесей |
| Статья «Инструкция по применению и ОХЛП» | Условия хранения и срок годности |
| Статья «Маркировка и упаковка ЛС» | Требования к первичной и вторичной упаковке |
Согласно MSP-13, эксперты Фармакопейного комитета проводят оценку документов позиций 1.3.2, 1.4, 2.2-2.3, а также документов Модуля 3. Лаборатории Испытательного центра оценивают документ позиции 1.4 и соответствующие документы Модуля 3 для проведения контрольных испытаний.
Типичные ошибки при формировании Модуля 3
На основе опыта экспертной оценки ЦБФП, наиболее частые недостатки включают:
- Неполное описание производственного процесса (отсутствие блок-схем, критических параметров)
- Недостаточная валидация аналитических методик (отсутствие данных о специфичности, робастности)
- Несоответствие серий стабильности заявленному коммерческому составу и упаковке
- Отсутствие данных о стабильности для всех заявленных упаковок и дозировок
- Необоснованные спецификации примесей (без ссылки на ICH Q3A/Q3B)
- Отсутствие письменных обязательств производителя АФИ об уведомлении об изменениях
- Неполные данные о системе упаковки (отсутствие спецификаций материалов, данных о совместимости)
Требования к остаточному сроку годности образцов
Согласно Техническому регламенту № 365 и Методическим рекомендациям VMQ-738-сон:
- Образцы для контрольных испытаний должны быть представлены с остаточным сроком годности не менее 12 месяцев на момент подачи заявки
- Для продления регистрационного удостоверения требуется представление актуальной корпоративной фармакопейной статьи
- Заявитель обязан хранить образцы всех серий, выпущенных в обращение, в течение всего срока действия регистрационного удостоверения плюс 1 год
Заключение
Модуль 3 регистрационного досье является критически важным разделом, определяющим возможность регистрации лекарственного средства в Республике Узбекистан. Качественная подготовка данных о качестве требует глубокого понимания требований национального законодательства, гармонизированных с международными стандартами ICH.
Успешное прохождение экспертизы Модуля 3 зависит от:
- Полноты представления данных о производстве и контроле качества
- Надлежащей валидации всех аналитических методик
- Достаточного объёма данных о стабильности для обоснования срока годности
- Соответствия требованиям GMP всех производственных площадок
Заявителям рекомендуется внимательно изучить Методические рекомендации VMQ-738-сон, Руководство MSP-13 и Технический регламент № 365 перед подготовкой регистрационного досье, а также при необходимости проконсультироваться с Центром безопасности фармацевтической продукции для уточнения специфических требований к отдельным категориям лекарственных средств.
Контактная информация:
- Центр безопасности фармацевтической продукции (ЦБФП) при Министерстве здравоохранения Республики Узбекистан
- Официальный сайт: www.pharmasafety.uz
- Информационная система регистрации: registration.pharmasafety.uz