Требования к воде и системам HVAC для фармацевтического производства

Введение

Инфраструктура фармацевтического производства является критическим фактором, обеспечивающим качество, безопасность и эффективность лекарственных препаратов. Вода и системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) представляют собой две ключевые инженерные системы, непосредственно влияющие на качество продукции. Неправильное проектирование, эксплуатация или квалификация этих систем могут привести к контаминации продукции, перекрёстной контаминации и, как следствие, к серьёзным рискам для здоровья пациентов.

В рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) требования к воде и системам HVAC гармонизированы с международными стандартами и закреплены в рекомендациях Коллегии Евразийской экономической комиссии. Настоящая статья представляет собой комплексный обзор требований к этим системам, основанный на Рекомендация Коллегии ЕЭК от 13.12.2017 № 31 «О Требованиях к воде для фармацевтического применения» и Рекомендация Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 № 20 «О руководстве по проектированию, эксплуатации, квалификации и техническому обслуживанию систем HVAC».

Понимание этих требований критически важно для успешной регистрации лекарственных препаратов, так как несоответствие инфраструктуры правилам надлежащей производственной практики (GMP) является основанием для отказа в выдаче сертификата GMP. Более подробно требования GMP и процедуры инспекций раскрыты в статье Надлежащая производственная практика (GMP) и инспекции в ЕАЭС.

Категории воды для фармацевтического применения

Классификация воды

Согласно Рекомендация Коллегии ЕЭК от 13.12.2017 № 31, вода для фармацевтического применения подразделяется на следующие категории, каждая из которых имеет специфические требования к качеству и области применения:

Категория воды	Основные характеристики	Области применения
Вода питьевая	Соответствует национальным стандартам качества питьевой воды	— Химический синтез на ранних стадиях — Первоначальная очистка оборудования — Источник для получения воды более высоких категорий
Вода очищенная	Соответствует фармакопейным требованиям по химической и микробиологической чистоте	— Производство нестерильных лекарственных препаратов — Препараты для приёма внутрь — Наружные препараты — Назальные и ушные препараты — Ректальные и вагинальные препараты
Вода высокоочищенная	Соответствует требованиям к воде для инъекций (включая эндотоксины), но метод получения может отличаться	— Производство стерильных препаратов (кроме парентеральных) — Офтальмологические препараты — Препараты для ингаляции
Вода для инъекций	Наиболее высокое качество, стерильная, апирогенная (менее 0,25 МЕ/мл эндотоксинов)	— Парентеральные препараты — Растворы для гемофильтрации и гемодиализа — Растворы для перитонеального диализа — Растворы для орошения

Требования к качеству воды

Вода питьевая не включена в Фармакопею ЕАЭС, но должна соответствовать требованиям уполномоченных органов государств-членов. Производитель лекарственных средств несёт ответственность за обеспечение соответствия источника воды требованиям качества питьевой воды. Вода питьевая используется неизменённой, за исключением случаев ограниченной обработки воды из природных источников.

Вода очищенная в виде нерасфасованной продукции производится из воды, имеющей как минимум качество воды питьевой. Методы получения включают ионный обмен, обратный осмос, ультрафильтрацию, электродеионизацию и/или дистилляцию. Такая вода должна быть защищена от повторной контаминации, размножения и распространения микроорганизмов.

Вода высокоочищенная предназначена для производства лекарственных препаратов с применением воды более высокого качества, чем вода очищенная. Современные методы производства включают двухступенчатый обратный осмос наравне с другими подходящими методами. К воде высокоочищенной и воде для инъекций предъявляются одинаковые микробиологические фармакопейные требования.

Вода для инъекций используется в качестве растворителя при производстве лекарственных препаратов для парентерального применения. Метод дистилляции является предпочтительной технологией. Вода для инъекций должна выдерживать испытания, проводимые в отношении воды очищенной, а также соответствовать дополнительным требованиям по содержанию бактериальных эндотоксинов (менее 0,25 МЕ/мл), удельной электропроводимости и содержанию общего органического углерода.

Применение воды в производстве

При использовании воды определённой категории необходимо учитывать характеристики и предполагаемое применение промежуточного или готового продукта и стадию производственного процесса. Для стерильных лекарственных препаратов минимально приемлемое качество воды установлено в Рекомендация Коллегии ЕЭК от 13.12.2017 № 31:

Парентеральные препараты — вода для инъекций
Офтальмологические препараты — вода для инъекций (допускается вода очищенная)
Назальные и ушные препараты — вода очищенная
Препараты для наружного применения — вода очищенная

Для нестерильных лекарственных препаратов допустимой категорией воды для всех форм является вода очищенная, за исключением некоторых ингаляционных препаратов, используемых с небулайзерами, к которым предъявляются требования стерильности и апирогенности.

Квалификация систем водоподготовки

Обязательные требования vs Рекомендации

Важно чётко разграничивать обязательные требования и рекомендации при квалификации систем водоподготовки:

Обязательные требования (установлены Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС»):

Все системы получения, очистки, хранения и распределения воды должны быть квалифицированы
Валидация и квалификация систем являются неотъемлемой частью инспектирования на соответствие требованиям GMP
Категории воды должны быть описаны в фармацевтической части регистрационного досье согласно Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения»

Рекомендации (установлены Рекомендация Коллегии ЕЭК от 13.12.2017 № 31):

Методики проведения квалификации (IQ, OQ, PQ)
Подходы к мониторингу и установлению уровней тревоги и действия
Периодичность повторной валидации

Этапы квалификации

Квалификация систем водоподготовки проводится после процедур стандартной валидации проекта и включает следующие этапы:

Квалификация проекта (DQ) — документированная проверка того, что проектные требования соответствуют целям пользователя и требованиям GMP. На этом этапе определяются спецификации оборудования, материалы, контактирующие с водой, и стратегия санитарной обработки.

Квалификация монтажа (IQ) — документированная проверка установки оборудования и систем в соответствии со спецификациями. Включает проверку:

Соответствия материалов (нержавеющая сталь марки AISI 316L или выше)
Качества сварных швов (визуальная проверка 100% ручных швов, 10% автоматических)
Наличия точек отбора проб и измерительного оборудования
Правильности установки резервуаров и трубопроводов

Квалификация функционирования (OQ) — документированная проверка того, что система функционирует в соответствии с проектными требованиями во всех ожидаемых рабочих диапазонах. Включает тестирование:

Скорости потока и давления
Температурных режимов
Работы систем сигнализации
Процедуры санитарной обработки

Квалификация эксплуатации (PQ) — подтверждение надёжности и безопасности систем при эксплуатации в течение длительного периода. Осуществляется в три этапа:

Этап	Продолжительность	Частота контроля	Использование воды
Этап I	2 недели	Ежедневно 1 раз в сутки или непрерывно	Не используется для производства
Этап II	2 недели	Как на этапе I	Допускается при одобрении QA
Этап III	1 год	Снижается по результатам этапов I и II	Используется для производства

Постоянный мониторинг

После завершения этапа III программы квалификации необходимо провести обзор полученных данных и составить план текущего мониторинга. Мониторинг осуществляется путём проведения испытаний при помощи встроенных приборов контроля и отбора проб из точек потребления. Данные мониторинга являются объектом анализа тенденций. На основании ранее описанных сведений устанавливаются допустимые значения уровней тревоги и действия.

Более подробно требования к валидации производственных процессов раскрыты в статье Валидация аналитических методик и производственных процессов.

Системы HVAC для фармацевтического производства

Общие требования

Согласно Рекомендация Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 № 20, системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха должны быть спроектированы соответствующим образом и контролироваться на протяжении всего их жизненного цикла. Проектирование систем HVAC влияет на архитектурное проектирование и планировку зданий, включая расположение воздушных шлюзов, дверных проёмов и коридоров.

Обязательные требования (установлены Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77):

Производство нестерильной фармацевтической продукции должно осуществляться в контролируемых условиях окружающей среды
Система HVAC должна обеспечивать поддержание определённых условий в помещении
Любая зона, где фармацевтические материалы подвергаются воздействию производственной среды, должна иметь соответствующий уровень чистоты

Рекомендации (установлены Рекомендация Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 № 20):

Подход, основанный на научных данных и оценке рисков
Методики квалификации и мониторинга
Критерии выбора фильтров и перепадов давления

Классы чистоты помещений

Уровень чистоты воздуха для разных зон должен определяться в соответствии с производимой продукцией, процессом производства и подверженностью продукции деградации. Если указывается класс чистоты помещений (зон), производитель должен указать, рассчитан ли этот класс на:

Построенное состояние — монтаж инженерных систем выполнен, но отсутствуют оборудование, материалы и персонал
Оснащённое состояние — оборудование установлено и функционирует, но персонал отсутствует
Эксплуатируемое состояние — нормальный производственный процесс с оборудованием и персоналом

Последнее помещение для переодевания персонала должно иметь тот же уровень чистоты (в оснащённом состоянии), что и зона, в которую оно ведёт.

Перепады давления

Перепад давления между зонами на объекте должен оцениваться индивидуально в соответствии с производимой продукцией и требуемым уровнем защиты. Основные принципы:

Положительное давление — на объектах, как правило, должно поддерживаться положительное давление относительно внешнего давления для предотвращения попадания контаминантов
Отрицательное давление — в тех случаях, когда должно поддерживаться отрицательное давление (например, для опасных веществ), должны быть приняты специальные меры предосторожности
Каскадный перепад — перепад давления должен проектироваться так, чтобы воздушный поток был направлен из чистой зоны и приводил к локализации пыли

Предельные значения для перепада давления между прилегающими зонами должны быть такими, чтобы исключался риск обратного потока воздуха в установленных динамических рабочих диапазонах. Как правило, в коридорах помещений, где находится источник пыли, необходимо поддерживать более высокое давление, чем в самих этих помещениях.

Фильтрация воздуха

Выбранные фильтры должны соответствовать назначению, их классификация должна соответствовать международной классификации. HEPA фильтры могут быть установлены для удаления контаминантов и предотвращения перекрёстной контаминации. В этом случае HEPA фильтр должен классифицироваться как фильтр H13 согласно ГОСТ EN 1822 (или фильтр с аналогичными характеристиками согласно стандарту EN 1822).

HEPA фильтры могут не потребоваться для контроля перекрёстной контаминации, если доказано, что перекрёстная контаминация невозможна при применении других надёжных технических средств или когда установка обслуживает объект, производящий один вид продукции.

Направления воздушных потоков

Направления потоков должны быть соответствующими с учётом местонахождения оператора и оборудования. Распределение воздуха и модели воздушных потоков должны быть подходящими и эффективными. Решётки притока и вытяжки воздуха должны быть расположены так, чтобы обеспечить эффективное проветривание помещения и предотвратить возникновение зон застоя воздуха.

Положение оператора, оборудования и контейнеров не должно нарушать модель воздушных потоков и приводить к возникновению рисков. Если зона квалифицирована с определёнными местами для операторов, оборудования и производственных процессов, её конфигурация должна сохраняться в повседневной деятельности.

Квалификация систем HVAC

Обязательные требования

Согласно Рекомендация Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 № 20, системы HVAC должны быть квалифицированы для обеспечения непрерывной работы в соответствии со спецификациями и достижения требуемых условий в помещениях. Квалификация систем HVAC должна быть описана в основном плане валидации.

Обязательные параметры квалификации:

Температура
Относительная влажность
Количество приточного воздуха
Количество рециркуляционного и отработанного воздуха
Кратность воздухообмена
Давление в помещениях и перепад давлений
Испытание модели воздушного потока
Скорость однонаправленного потока воздуха
Испытание на целостность HEPA фильтра
Испытание на определение количества частиц в помещении
Определение количества микроорганизмов

Уровни тревоги и действия

Следует установить проектные условия, рабочие диапазоны, уровни тревоги и действия. Уровни тревоги должны основываться на мощности систем HVAC. Необходимо наличие стандартных операционных процедур, описывающих действия, которые должны быть выполнены по достижении уровней тревоги и действия.

Системы автоматизированного контроля должны быть способны сообщать о любом выходе за пределы допустимых значений параметров воздушной среды при помощи сигнализации. В случае, если системы автоматизированного контроля позиционируются как системы производственных помещений, соответствующих надлежащим практикам, они должны быть валидированы.

Периодичность повторной валидации

Периодичность проведения повторной валидации зависит от:

Риска для качества
Типа объекта
Уровня необходимости защиты продукции
Эксплуатационных характеристик систем
Объёма проводимых контрольных мероприятий

Любое изменение в системах HVAC должно контролироваться. Объём квалификации или повторной квалификации должен определяться на основании сферы применения систем и влияния изменения на параметры работы указанных систем.

Техническое обслуживание

Программы технического обслуживания

Для систем водоподготовки и HVAC должна быть разработана программа планово-предупредительного технического обслуживания. Детали программы должны быть адекватны критичности систем и их компонентов. Мероприятия по техническому обслуживанию не должны прерывать процесс производства или оказывать на него отрицательное воздействие, их проведение должно быть запланировано в непроизводственное время.

Руководства по эксплуатации и техническому обслуживанию должны включать:

Описание системы
Инструкции по эксплуатации
Устранение неисправностей
Данные по введению в эксплуатацию
Инструкции по техническому обслуживанию
Перечень поставщиков оборудования
Перечень запасных частей
Электрические схемы
Исполнительные чертежи

Замена фильтров

Замена HEPA фильтров должна производиться компетентным лицом, после чего установленные фильтры должны пройти испытания на целостность. Записи о техническом обслуживании систем должны храниться в течение достаточного количества времени.

В случае остановки систем необходимо выполнить соответствующие процедуры системы менеджмента качества. Следует своевременно определить основные причины и последствия остановки и принять соответствующие корректирующие и предупреждающие действия.

Взаимосвязь с другими аспектами регистрации

Требования к воде и системам HVAC тесно связаны с другими аспектами регистрации лекарственных препаратов:

Требования к качеству лекарственного препарата и нормативный документ по качеству — категории воды должны быть указаны в спецификации готового лекарственного препарата
Надлежащая производственная практика (GMP) и инспекции в ЕАЭС — системы водоподготовки и HVAC являются ключевыми объектами инспекции на соответствие GMP
Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС — информация о системах должна быть включена в Модуль 3 регистрационного досье
Валидация аналитических методик и производственных процессов — квалификация систем является частью валидации производственного процесса

Заключение

Требования к воде и системам HVAC для фармацевтического производства в ЕАЭС гармонизированы с международными стандартами и закреплены в рекомендациях Коллегии ЕЭК. Ключевые принципы включают:

Категоризация воды — чёткое определение категории воды в зависимости от типа продукции и стадии производства
Квалификация систем — обязательное проведение IQ, OQ, PQ для систем водоподготовки и HVAC
Постоянный мониторинг — установление уровней тревоги и действия, анализ тенденций
Документирование — ведение полной документации по проектированию, эксплуатации и техническому обслуживанию

Правильное проектирование, квалификация и эксплуатация этих систем являются критическими факторами успеха при регистрации лекарственных препаратов в ЕАЭС. Несоблюдение требований может привести к отказу в выдаче сертификата GMP и, как следствие, к невозможности регистрации препарата.

Производители должны учитывать, что согласно статье 21 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств, все лекарственные средства, зарегистрированные до вступления Соглашения в силу, должны быть приведены в соответствие с требованиями Союза до 31 декабря 2025 года. Это включает обеспечение соответствия систем водоподготовки и HVAC требованиям Рекомендация Коллегии ЕЭК от 13.12.2017 № 31 и Рекомендация Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 № 20.

Инвестиции в правильную инфраструктуру на ранних этапах разработки препарата существенно снижают регуляторные риски и ускоряют выход препарата на рынок ЕАЭС. Для эффективной работы рекомендуется регулярно мониторить обновления нормативных требований на официальном сайте ЕЭК и при необходимости привлекать квалифицированных специалистов в области инженерных систем фармацевтического производства.