В процессе жизненного цикла лекарственного препарата после государственной регистрации часто возникает необходимость внесения изменений в регистрационные документы. Это может быть связано с оптимизацией производственного процесса, обновлением информации о безопасности, изменением упаковки или другими причинами. Правильная классификация и оформление таких изменений критически важны для поддержания легального статуса препарата на рынке Республики Узбекистан.
Регулирование процедуры внесения изменений осуществляется в соответствии с Руководством по внесению изменений и дополнений в регистрационные документы лекарственного средства (MSP-15 Ред.1 от 26.08.2024) (скачать) и Правилами регистрации лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (СОП MSP-20 Ред.4 от 11.10.2024) (скачать).
См. также: Государственные сборы за регистрацию — для информации о тарифах на внесение изменений.
Европейская система изменений (Тип I и Тип II)
В Узбекистане применяется европейская система классификации изменений, которая разделяет их на две основные категории:
Тип I — Изменения без предварительного утверждения
Эти изменения характеризуются низким риском ухудшения показателей качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата. Они могут быть внесены без предварительного утверждения Центром безопасности фармацевтической продукции (ЦБФП), однако требуют уведомления регулятора.
Характеристики:
- Минимальное влияние на качество препарата
- Не требуют полной экспертизы
- Уведомление ЦБФП в течение 1 месяца после внедрения
- Результаты валидации хранятся у производителя
Тип II — Изменения, требующие экспертизы
Эти изменения считаются значимыми и требуют предварительного утверждения ЦБФП перед внедрением.
Характеристики:
- Могут влиять на качество, безопасность или эффективность
- Требуют проведения экспертизы
- Необходимо получение положительного решения до внедрения
- Сроки рассмотрения: 25-90 дней
Важно: Если изменения настолько значительны, что их внесение означает создание нового лекарственного препарата (замена АФИ, изменение дозировки, лекарственной формы), заявку следует рассматривать как заявку для нового препарата.
Изменения без предварительного утверждения (Приложение 1 MSP-15)
Согласно Приложению 1 Руководства MSP-15, следующие изменения могут быть внесены без предварительного утверждения ЦБФП при соблюдении определённых условий:
Таблица 1. Изменения без предварительного утверждения
| № | Тип изменения | Условия |
|---|---|---|
| 1 | Аналитическая методика для готового ЛП | Валидация демонстрирует эквивалентность или превосходство нового метода |
| 2 | Дополнительные анализы и предельные значения | Не отражают изменений обработки |
| 3 | Изменения в производственном процессе | Не для препаратов с замедленным высвобождением; новое исследование стабильности для 2 серий |
| 4 | Изменение содержания вспомогательного вещества | До ±5% |
| 5 | Изменение вкуса, запаха или цвета | Красители из разрешённых списков ЕС/FDA; данные стабильности 3 месяца (ускоренные) или 1 год (нормальные) |
| 6 | Изменение количественного состава покрытия таблетки/капсулы | Менее 2% от общей массы; без АФИ в покрытии |
| 7 | Изменения объема гранулирующей жидкости | До ±15%; профиль растворения не изменяется |
| 8 | Изменения объема серии | Исследование стабильности для 1 промышленной серии |
| 9 | Изменение контейнера и системы укупорки | Для нестерильных препаратов; аналогичная или улучшенная защита |
| 10 | Изменение держателя РУ (название, адрес) | Без изменений в препарате и производственных площадках |
Общие условия для всех изменений Типа I:
- Необходимо продемонстрировать через валидацию, что изменение не снижает качество, безопасность или эффективность
- Держатель РУ несёт ответственность за выполнение всех процедур валидации
- При запросе ЦБФП данные по валидации должны быть предоставлены в течение 1 месяца
- Уведомление ЦБФП должно быть сделано перед изменением или не позднее 1 месяца после внедрения
Запрещается внесение изменений в маркировку препарата без предварительного утверждения, за исключением изменений в макете без изменения текста или его смысла.
Изменения, требующие экспертизы (Приложение 2 MSP-15)
Приложение 2 Руководства MSP-15 содержит подробный перечень изменений, требующих проведения экспертизы. Они разделены на две категории:
Категория I — Без экспертизы качества и образцов
| № | Вид изменений | Раздел досье |
|---|---|---|
| 1 | Изменение наименования, адреса держателя РУ | Административная документация |
| 2 | Изменение наименования производителя (без смены площадки) | Административная + Химико-фармацевтическая |
| 3 | Исключение участников процесса производства | Административная документация |
| 4 | Замена участников контроля качества и упаковки | Административная документация |
| 5 | Изменение адреса организации для приёма претензий | Административная документация |
| 6 | Исправление опечаток и ошибок | Административная + Химико-фармацевтическая |
| 7 | Изменение дизайна маркировки | Административная документация |
| 8 | Изменение наименования поставщика исходных материалов | Химико-фармацевтическая документация |
| 9 | Изменение упаковки, не контактирующей с препаратом | Химико-фармацевтическая документация |
| 10 | Изменение системы фармаконадзора | Административная документация |
| 11 | Исключение первичной упаковки (без влияния на дозирование) | Административная документация |
Категория II — С экспертизой качества и/или пользы-риска
| № | Вид изменений | Экспертиза качества | Экспертиза пользы-риска |
|---|---|---|---|
| 1 | Изменение торгового наименования | — | + |
| 2 | Изменение МНН или химического наименования | + | + |
| 3 | Изменение лекарственной формы | + | + |
| 4 | Изменение показаний для применения | — | + |
| 5 | Изменение противопоказаний | — | + |
| 6 | Изменение режима дозирования | — | + |
| 7 | Изменение информации о побочных действиях | — | + |
| 8 | Изменение срока годности | + | + |
| 9 | Изменение условий хранения | + | + |
| 10 | Изменение условий отпуска | — | + |
| 11 | Изменение производственной площадки | + | + |
| 12 | Изменение процесса производства | + | + (только для биологических) |
| 13 | Изменение спецификации на фармацевтическую субстанцию | + | + (только для биологических) |
| 14 | Изменение данных о стабильности | + | — |
| 15 | Изменение первичной упаковки (дополнительная) | + | + |
| 16 | Изменение данных о биоэквивалентности | — | + |
| 17 | Изменение данных о клинической эффективности | — | + |
См. также: Инструкция по применению и ОХЛП — для изменений в инструкцию по медицинскому применению.
Процедура подачи заявки на внесение изменений
Процедура внесения изменений в регистрационные документы включает следующие этапы:
Этап 1: Подготовка документации
Заявитель (держатель РУ или уполномоченное лицо) готовит следующий комплект документов:
- Заявление о внесении изменений по установленной форме
- Документы, подтверждающие необходимость внесения изменений
- Результаты валидации (для изменений Типа I)
- Образцы лекарственного средства (при необходимости)
- Обновлённые макеты упаковки и инструкции (при изменении)
Этап 2: Подача заявки в ЦБФП
Документы представляются в ГУ «ЦБФП»:
- Непосредственно
- Через средства почтовой связи
- В электронной форме с уведомлением о получении
Документы в электронной форме подтверждаются электронной цифровой подписью заявителя.
Этап 3: Проверка полноты и достоверности
ЦБФП проводит проверку представленных материалов:
- Проверка полноты комплекта документов
- Оценка достоверности сведений
- Принятие решения о проведении экспертизы или отказе
Этап 4: Экспертиза (при необходимости)
Для изменений Категории II проводится:
- Экспертиза качества лекарственного средства
- Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску
- Лабораторные испытания образцов (при необходимости)
Этап 5: Принятие решения
В срок не превышающий 10 рабочих дней со дня получения заключений экспертов ЦБФП:
- Принимает решение о внесении изменений или об отказе
- Вносит необходимые изменения в регистрационное удостоверение
- Выдаёт новое РУ (при изменении сведений в нём)
См. также: Подача заявки и валидация досье — для процедурных вопросов подачи документов.
Сроки рассмотрения (25-90 дней в зависимости от типа)
Сроки рассмотрения заявлений на внесение изменений регламентированы Правилами регистрации (MSP-20):
Таблица 2. Сроки рассмотрения заявлений
| Тип препарата | Срок рассмотрения |
|---|---|
| Лекарственные вещества (субстанции) | 25 дней |
| Препараты, прошедшие преквалификацию ВОЗ | 30 дней |
| Расфасованные и упакованные фармакопейные препараты, растительное сырьё, перевязочные материалы, изделия для инъекций, контрацептивы, резиновые изделия | 45 дней |
| Остальные лекарственные средства | 90 дней |
Важные положения о сроках:
- Срок экспертизы приостанавливается со дня направления запроса заявителю до дня получения ответа
- Заявитель обязан представить ответ на запрос ЦБФП в срок не превышающий 45 дней
- Время на устранение недостатков не учитывается при исчислении срока принятия решения
Сбор за внесение изменений (с лабораторными испытаниями и без)
Размер государственного сбора зависит от типа изменений и необходимости проведения лабораторных испытаний.
Таблица 3. Сборы за внесение изменений (Приказ №31 от 06.09.2024) (скачать)
| Тип изменений | Лабораторные испытания | Размер сбора (БРВ) |
|---|---|---|
| Изменение торгового названия, производителя, владельца РУ | Нет | 67 |
| Изменения в производственном процессе (без влияния на качество) | Нет | 45 |
| Изменения в нормативных документах (без влияния на качество) | Нет | 49 |
| Изменение макета упаковки | Нет | 46 |
| Изменение инструкции по применению | Нет | 23 |
| Добавление типа упаковки, изменение методов контроля, добавление производителя АФИ | Да | 172 |
| Изменение производственной площадки | Да | 172 (50% от регистрационного сбора) |
Важные положения:
- При подаче заявления на внесение изменений по нескольким пунктам одновременно сбор взимается в размере 67 БРВ
- При продлении срока действия удостоверения, если требуются изменения, помимо сбора за продление взимается дополнительный сбор за внесение изменений
- За повторное рассмотрение после устранения причин отказа сбор не взимается (пункт 5.23 MSP-20)
См. также: Государственные сборы за регистрацию — для полной таблицы сборов.
Требования к валидации и уведомлению ЦБФП
Для изменений Типа I (без предварительного утверждения) установлены следующие требования:
Требования к валидации
- Демонстрация эквивалентности: Необходимо доказать, что изменение не снижает качество, безопасность или эффективность препарата
- Минимальные требования: Перечисленные в Руководстве требования к валидации являются минимальными
- Ответственность держателя РУ: Держатель регистрационного удостоверения несёт полную ответственность за выполнение всех процедур валидации
- Хранение данных: Результаты валидации сохраняются у производителя
Требования к уведомлению
- Срок уведомления: Не позднее 1 месяца после внедрения изменений
- Содержание уведомления: Должно включать дату внедрения изменений
- Запрос данных: При запросе ЦБФП данные по валидации должны быть предоставлены в течение 1 месяца
- Инспекция: Данные могут быть запрошены во время инспекции/аудита GMP
Заявление-декларация
Уведомления об изменениях и заявки на внесение изменений должны сопровождаться заявлением:
«Отсутствуют какие-либо изменения, кроме описанных в настоящем документе и тех, внесение которых разрешено без уведомления либо предварительного утверждения в соответствии с руководствами ЦБФП по обращению лекарственных средств»
Обращение препаратов по старой информации (180 дней после решения)
Важным положением является возможность обращения лекарственных средств, произведённых до внесения изменений:
Пункт 5.8 Руководства MSP-15:
«Допускается обращение лекарственных средств до истечения срока годности, произведённых в течение ста восьмидесяти дней после даты принятия ЦБФП решения о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье, в соответствии с информацией, содержащейся в документах регистрационного досье на лекарственный препарат до даты принятия такого решения.»
Практическое значение:
- Производитель имеет 180 дней после даты решения ЦБФП для реализации продукции, произведённой по старой спецификации
- Это позволяет избежать потерь от утилизации существующих запасов
- Продукция должна быть произведена в период действия предыдущей версии регистрационных документов
- Контроль качества осуществляется по требованиям, утверждённым в период действия предыдущего удостоверения
См. также: Продление срока действия РУ — для информации о переходе между версиями документов.
Отказ во внесении изменений и основания
ЦБФП может отказать во внесении изменений в регистрационные документы по следующим основаниям:
Основания для отказа (пункт 5.7 MSP-15)
- Заключение ЦБФП о возможности снижения:
- Безопасности лекарственного средства
- Качества лекарственного средства
- Эффективности лекарственного средства
- Процедурные основания (пункт 5.5 MSP-15):
- Представление документов в неполном объёме
- Непредставление заявителем в установленный срок ответа на запрос ЦБФП
- Отсутствие достаточных сведений, подтверждающих необходимость внесения изменений
- Недостоверность сведений (пункт 5.4.1 MSP-15):
- Выявление недостоверной информации в представленных материалах
- Запрос об уточнении сведений с приостановкой срока экспертизы
Процедура обжалования
Заявитель имеет право обжаловать отказ во внесении изменений в установленном порядке. Уведомление об отказе направляется в письменной или электронной форме с указанием:
- Конкретных причин отказа
- Ссылок на нормативные документы
- Срока, в течение которого заявитель может устранить причины и представить документы для повторного рассмотрения
Срок для устранения причин: Не менее 10 рабочих дней со дня получения уведомления об отказе.
Повторное рассмотрение: Осуществляется в срок не превышающий 10 рабочих дней со дня получения документов об устранении причин отказа. Сбор за повторное рассмотрение не взимается.
Заключение
Внесение изменений в регистрационные документы — важная процедура постмаркетингового регулирования, требующая тщательной подготовки и соблюдения установленных требований. Правильная классификация типа изменений, своевременное уведомление ЦБФП и предоставление полного комплекта документов позволяют минимизировать сроки рассмотрения и избежать отказов.
Рекомендации для заявителей:
- Тщательно классифицируйте тип изменения перед подачей заявки
- Подготовьте полный комплект документов согласно требованиям MSP-15
- Обеспечьте надлежащую валидацию для изменений Типа I
- Своевременно отвечайте на запросы ЦБФП (в течение 45 дней)
- Планируйте бюджет с учётом сборов за внесение изменений
- Используйте 180-дневный переходный период для реализации запасов