Требования к качеству лекарственного препарата и нормативный документ по качеству

Введение

Обеспечение качества лекарственных препаратов является фундаментальным требованием системы обращения лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС). Качество препарата определяется на всех этапах его жизненного цикла — от разработки до пострегистрационного мониторинга. Ключевым документом, устанавливающим требования к контролю качества лекарственного препарата в пострегистрационный период, является нормативный документ по качеству (НДК).

Правовую основу требований к качеству составляют Решение Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 № 151 «Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата» и Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Дополнительно применяются рекомендации Коллегии ЕЭК для отдельных категорий препаратов, включая растительные лекарственные средства.

Настоящая статья раскрывает ключевые аспекты требований ЕАЭС к качеству лекарственных препаратов и составлению нормативного документа по качеству, а также связывает их с другими аспектами регистрации, описанными в статьях серии Терминология и нормативная база ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств, Валидация аналитических методик и производственных процессов, Исследования стабильности лекарственных препаратов и Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС.

Структура нормативного документа по качеству

Согласно Решению Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 № 151, нормативный документ по качеству должен содержать следующие разделы в установленном порядке:

Титульный лист — по форме согласно приложению № 2 к Руководству
Состав лекарственного препарата — качественный и количественный состав
Спецификация — показатели качества, нормы и ссылки на методы испытаний
Описание методик испытаний — полные описания методов или ссылки на фармакопею
Описание упаковки — первичная, вторичная упаковка, комплектность
Маркировка — ссылка на раздел 1.3.2 модуля 1 регистрационного досье
Условия хранения — не должны противоречить разделу 3.2.P.8 модуля 3
Срок годности (срок хранения) — не должны противоречить разделу 3.2.P.8 модуля 3

НДК утверждается уполномоченным органом референтного государства. Уполномоченные органы государств признания согласуют НДК в редакции, утверждённой референтным государством. Документ предназначен для контроля качества лекарственного препарата в пострегистрационный период на территориях всех государств-членов Союза.

Важно: сведения, содержащиеся в НДК, не должны противоречить сведениям модуля 3 регистрационного досье. Сведения модуля 3 имеют первостепенное значение.

Спецификация лекарственного препарата

Общие требования к спецификации

Спецификация представляет собой перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости (допустимые нормы). Спецификация НДК должна быть составлена на основании раздела 3.2.P.5.1 модуля 3 регистрационного досье и представляется в виде таблицы из трёх граф:

Показатели качества	Нормы (допустимые пределы)	Ссылки на методы испытаний
Описание	Соответствует	Визуально
Подлинность	Положительная	ФЕАЭС 2.3.1 / методика производителя
Количественное определение	95,0–105,0%	ФЕАЭС 2.2.28 / ВЭЖХ
Примеси	Не более 0,5%	ФЕАЭС 2.2.28 / ВЭЖХ
Растворение	Не менее 80% за 30 мин	ФЕАЭС 2.9.3
Микробиологическая чистота	Соответствует	ФЕАЭС 2.6.12

Наименования показателей качества указываются в соответствии с Фармакопеей Союза (ФЕАЭС), а при отсутствии — в соответствии с фармакопеей референтного государства или основными фармакопеями, определёнными Концепцией по гармонизации фармакопей государств-членов ЕАЭС (Решение Коллегии ЕЭК от 22.09.2015 № 119).

Критерии приемлемости при выпуске и в течение срока годности

Допускается подход, заключающийся в установлении различных критериев приемлемости:

В спецификации на момент выпуска продукции — более жёсткие критерии
В спецификации в течение установленного срока годности — менее жёсткие критерии

Такой подход применим для количественного определения активных веществ и определения содержания примесей (продуктов деградации). Заявитель вправе предусмотреть более строгие собственные пределы на момент выпуска, чтобы обеспечить уверенность в том, что качество препарата останется в пределах регламентированного критерия на протяжении всего срока годности.

Универсальные испытания для лекарственных препаратов

Согласно Приложению № 1 к Решению Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 № 151, следующие испытания применимы ко всем группам лекарственных препаратов:

Таблица 1. Универсальные испытания для различных лекарственных форм

Показатель качества	Твёрдые формы для приёма внутрь	Жидкие формы для приёма внутрь	Парентеральные формы
Описание	+	+	+
Идентификация (подлинность)	+	+	+
Количественное определение	+	+	+
Примеси (продукты деградации)	+	+	+
Однородность дозирования	+	+	+
Микробиологическая чистота	+*	+*	+ (стерильность)
Растворение/Распадаемость	+	—	—
pH	—	+	+
Стерильность	—	—	+
Бактериальные эндотоксины	—	—	+
Механические включения	—	—	+
Содержание воды	+**	+**	+**

Примечание:

* — допускается периодический контроль при научном обосновании
** — при необходимости (для гигроскопичных препаратов)

Описание

В спецификации приводится описание качественных характеристик внешнего вида лекарственной формы (размер, форма, цвет). Если одно из этих свойств изменяется в ходе производства или при хранении, такое изменение необходимо изучить и отразить в спецификации. Критерии приемлемости должны включать внешний вид препарата в конце срока хранения.

Идентификация (подлинность)

Испытания идентификации должны:

Устанавливать подлинность активной фармацевтической субстанции (АФС) в препарате
Давать возможность различать соединения с близкородственной структурой
Быть специфичными в отношении АФС (например, ИК-спектроскопия)

Важно: испытание только с помощью хроматографического времени удерживания не считается специфичным. Приемлемым считается использование 2 хроматографических методик с различными принципами разделения или комбинации испытаний в 1 методике (ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС, ГХ/МС).

Количественное определение

Для всех лекарственных препаратов необходимо включить в спецификацию специфичную методику количественного определения, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения АФС, так и для определения содержания примесей.

Если представлено обоснование использования неспецифичной методики (например, титрование), для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие методики испытаний.

Примеси

В спецификации указываются:

Органические примеси
Неорганические примеси
Продукты деградации (разложения)
Остаточные растворители

Следует установить приемлемые пределы содержания индивидуальных специфицированных продуктов деградации (идентифицированных и неидентифицированных), а также пределы суммарного содержания продуктов деградации. Примеси, образующиеся в процессе синтеза АФС, как правило, контролируются на стадии её испытания и не включаются в предел содержания суммы примесей препарата.

Исключение: если технологическая примесь является также продуктом деградации, её содержание необходимо контролировать и включить в предел содержания суммы продуктов деградации.

Специфичные испытания для различных лекарственных форм

Твёрдые лекарственные формы для приёма внутрь

Для таблеток, капсул, гранул применяются дополнительные испытания:

Растворение — для определения высвобождения АФС из препарата

Для форм с немедленным высвобождением: достаточно «одноточечных» измерений
Для форм с модифицированным высвобождением: отбор проб в нескольких временных точках
Для форм с отсроченным высвобождением: двухэтапное испытание

Распадаемость — допускается замена испытания на растворение для быстрорастворимых препаратов (растворение > 80% за 15 минут при pH 1,2; 4,0; 6,8), содержащих хорошо растворимые АФС
Твёрдость и/или истираемость — включаются в спецификацию, если оказывают критическое влияние на качество (например, жевательные таблетки)
Однородность дозирования — определяется методом вариации масс или методом однородности содержания АФС
Содержание воды — при необходимости (для гигроскопичных препаратов)

Жидкие лекарственные формы для приёма внутрь

Для растворов, суспензий, эликсиров применяются:

Однородность единиц дозирования — для однодозовых и многодозовых упаковок
pH — с обоснованием диапазона значений
Микробиологическая чистота — допускается не проводить при научном обосновании
Содержание антимикробного консерванта — для препаратов, требующих добавления консерванта
Содержание антиоксидантов — при выпуске серии или в процессе производства
Содержание экстрагируемых веществ — для нестеклянной первичной упаковки
Содержание спирта — если указывается на этикетке
Распределение частиц по размеру — для суспензий
Ресуспендируемость — для суспензий, образующих осадок
Реологические свойства (вязкость) — для вязких растворов и суспензий

Парентеральные лекарственные формы

Для инъекционных препаратов обязательны:

Однородность единиц дозирования
pH — с обоснованием диапазона
Стерильность — для всех парентеральных препаратов (допускается выпуск по параметрам при терминальной стерилизации)
Бактериальные эндотоксины (пирогены) — ЛАЛ-тест или испытание на пирогенность
Механические включения — видимые и невидимые частицы, прозрачность раствора
Содержание воды — для неводных препаратов и препаратов, требующих восстановления
Содержание антимикробного консерванта — при наличии в составе
Функциональные характеристики систем доставки — для предварительно заполненных шприцев, картриджей, автоинжекторов
Осмолярность — если указывается тоничность на этикетке

Требования к методикам испытаний

Описание методик испытаний приводится в соответствии с разделом 3.2.P.5.2 модуля 3 регистрационного досье:

Если метод описан в Фармакопее Союза — указывается ссылка с обозначением «ФЕАЭС» (например, «ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография»)
Если метод не описан в Фармакопее Союза — приводится полное описание методики производителя

При описании методов, предусматривающих получение спектров, хроматограмм, электрофореграмм, их образцы допускается включать в НДК или размещать на отдельных страницах.

Валидация методик: все аналитические методики должны быть валидированы в соответствии с Решением Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 113 «Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств». Подробнее см. статью Валидация аналитических методик и производственных процессов.

Специальные требования для растительных препаратов

Для лекарственных растительных препаратов применяются дополнительные требования согласно:

Рекомендации Коллегии ЕЭК от 12.02.2019 № 6 «Руководство по выбору тестов и критериев приемлемости для составления спецификаций на лекарственное растительное сырье»
Рекомендации Коллегии ЕЭК от 17.05.2022 № 20 «Руководство по указанию наименования и содержания лекарственного растительного сырья»
Рекомендации Коллегии ЕЭК от 25.05.2021 № 8 «Руководство по оценке качества комбинированных растительных препаратов»

Особенности спецификаций для растительных препаратов

Идентификация — должна быть специфичной для каждого вида растительного сырья в составе

Макроскопические и микроскопические характеристики
Хроматографические методы (ТСХ, ВЭЖХ)
Характеристические хроматограммы

Количественное определение — для компонентов с известной терапевтической активностью или активных/аналитических маркеров

При невозможности определения каждого компонента — обоснование альтернативного подхода
Для комбинированных препаратов — определение суммарного содержания биологически активных веществ одних и тех же групп

Примеси — не требуется проводить испытания на примеси, которые уже контролировались в ходе испытаний растительного сырья и растительных фармацевтических субстанций (остатки пестицидов, тяжёлые металлы), если их содержание контролируется в процессе производства
Продукты деградации — необходимо контролировать очевидные продукты деградации (например, агликоны из антрагликозидов)
Микробиологическая чистота — допускается периодический контроль при валидированном технологическом процессе

Указание состава в НДК для растительных препаратов

Согласно Рекомендации № 20, в разделе 2 НДК указывается:

Наименование растительного сырья (родовое и видовое название на русском и латинском языках)
Часть растения (морфологическая группа)
Количество в соответствующих единицах массы в одной дозе
Для стандартизованных субстанций — содержание компонентов с известной терапевтической активностью
Для квантифицированных субстанций — содержание активных маркеров (в виде диапазона)
Эквивалентное содержание лекарственного растительного сырья
Коэффициент экстракции (КЭЛ истинный)
Экстрагент (если применимо)

Схемы решений для установления критериев приемлемости

Решение Коллегии ЕЭК № 151 включает схемы решений для обоснования спецификаций:

Схема решений	Назначение
№ 1	Показатели микробиологической чистоты АФС и вспомогательных веществ
№ 2	Показатели микробиологической чистоты нестерильных препаратов
№ 3	Установление критериев приемлемости для теста «Растворение»
№ 4	Установление критерия приемлемости для контролируемой примеси в АФС
№ 5	Установление критерия приемлемости для продукта деградации в препарате
№ 6	Установление критериев приемлемости относительно размера частиц АФС
№ 7	Определение необходимости введения критериев приемлемости относительно полиморфизма
№ 8	Включение методик для хиральных АФС и лекарственных препаратов

Эти схемы решений помогают заявителю обосновать выбор испытаний и критериев приемлемости на основе данных разработки и валидации процесса производства.

Внесение изменений в нормативный документ по качеству

При внесении изменений в регистрационное досье (тип I, тип II) могут потребоваться изменения в НДК. Согласно Разделу III Руководства (пункт 32) Решения Коллегии ЕЭК № 151:

Необходимо представить редакцию проекта НДК с учётом внесённых изменений без их выделения
Необходимо представить редакцию проекта НДК с выделением изменений в режиме рецензирования для отслеживания всех вносимых изменений
Утверждению подлежит согласованный по результатам внесения изменений проект НДК

Требования к данным о стабильности при внесении изменений зависят от типа изменения:

Изменения типа IA — данные о стабильности в соответствии с Дополнением V к Приложению № 19 к Правилам регистрации
Изменения типа IB — всегда требуется представление данных о стабильности
Изменения типа II — в большинстве случаев требуются сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований

Подробнее см. статью Процедура регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС.

Обязательные требования vs Рекомендации

Обязательные требования ЕЭК

Следующие требования являются обязательными согласно Решению Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 № 151:

Структура НДК (8 разделов в установленном порядке)
Включение спецификации с показателями качества, нормами и ссылками на методы
Соответствие сведений НДК сведениям модуля 3 регистрационного досье
Валидация всех аналитических методик (согласно Решению Коллегии ЕЭК № 113)
Использование фармакопейных методик (при наличии в ФЕАЭС)
Контроль примесей и продуктов деградации
Микробиологическая чистота (при отсутствии научного обоснования для исключения)
Стерильность и бактериальные эндотоксины для парентеральных препаратов

Взаимосвязь с другими аспектами регистрации

Требования к качеству и НДК тесно связаны с другими требованиями к регистрации лекарственных препаратов:

Валидация методик — аналитические методики НДК должны быть валидированы. См. статью Валидация аналитических методик и производственных процессов.
Исследования стабильности — данные о стабильности используются для установления спецификаций на срок годности. Критерии приемлемости НДК не должны противоречить данным стабильности. См. статью Исследования стабильности лекарственных препаратов.
Упаковка и маркировка — условия хранения, установленные на основании исследований стабильности, должны быть отражены в НДК и маркировке. См. статью Инструкция по медицинскому применению и маркировка лекарственных препаратов.
Регистрационное досье — НДК основывается на сведениях модуля 3 (разделы 3.2.P.1, 3.2.P.5.1, 3.2.P.5.2, 3.2.P.7, 3.2.P.8.1). См. статью Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС.
GMP — спецификации являются частью общей стратегии контроля качества, включающей соблюдение Правил надлежащей производственной практики (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77). См. статью Надлежащая производственная практика (GMP) и инспекции в ЕАЭС.
Растительные препараты — специальные требования для растительных лекарственных средств. См. статью Специфические требования для отдельных категорий лекарственных препаратов.

Типичные ошибки и рекомендации

Распространённые ошибки заявителей

Противоречия между НДК и модулем 3 — сведения НДК должны полностью соответствовать модулю 3 регистрационного досье
Неполная спецификация — отсутствие обязательных испытаний для данной лекарственной формы
Неспецифичные методы идентификации — использование только хроматографического времени удерживания
Отсутствие обоснования исключений — исключение испытаний без научного обоснования
Некорректные ссылки на фармакопею — неправильное обозначение методов ФЕАЭС
Неучёт требований для растительных препаратов — отсутствие идентификации каждого компонента в комбинированных растительных препаратах

Заключение

Нормативный документ по качеству является ключевым документом для контроля качества лекарственного препарата в пострегистрационный период на территории ЕАЭС. Решение Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 № 151 устанавливает обязательные требования к структуре и содержанию НДК, включая спецификацию с показателями качества, нормами и ссылками на методы испытаний.

Ключевые факторы успеха:

Чёткое соответствие НДК сведениям модуля 3 регистрационного досье
Правильный выбор универсальных и специфичных испытаний для данной лекарственной формы
Научное обоснование любых отклонений от стандартных подходов
Валидация всех аналитических методик согласно Решению Коллегии ЕЭК № 113
Учёт специальных требований для отдельных категорий препаратов (растительные, парентеральные, с модифицированным высвобождением)

Для растительных лекарственных препаратов дополнительно применяются рекомендации Коллегии ЕЭК № 6, № 8 и № 20, устанавливающие специальные требования к идентификации, количественному определению и указанию состава.

Инвестиции в правильную разработку спецификаций и НДК на ранних этапах разработки препарата существенно снижают регуляторные риски и ускоряют выход препарата на рынок ЕАЭС. Заявителям рекомендуется регулярно мониторить обновления нормативной базы на официальном сайте ЕЭК и при необходимости привлекать квалифицированных специалистов по обеспечению качества.

Для детального изучения смежных вопросов рекомендуется обратиться к другим статьям серии, раскрывающим требования к валидации, стабильности, маркировке и процедуре регистрации лекарственных препаратов.