ФармПраво

Инструкция по медицинскому применению и маркировка лекарственных препаратов

Людмила Горбунова

Опубликовал

Людмила Горбунова

в

Специалист по регистрации лекарственных средств. Экспертиза полного цикла: подготовка досье по правилам ЕАЭС, прохождение экспертиз, сопровождение клинических исследований (БЭ/ТИ), вывод на рынок РФ и стран ЕАЭС. >40 успешных регистраций. Гарантирую юридическую чистоту и минимизацию сроков на всех этапах.

Введение

Информация о лекарственном препарате, представленная в инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) и на маркировке упаковки, является критически важным элементом обеспечения безопасности пациентов и правильного применения лекарственных средств. В рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) требования к этим документам унифицированы и обязательны для исполнения всеми государствами-членами Союза.

Нормативную основу данной сферы составляют Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88 «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения», Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 76 «Об утверждении Требований к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств», а также изменения, внесённые Решением Совета ЕЭК от 23.09.2022 № 141 и Решением Совета ЕЭК от 19.05.2022 № 80.

Понимание требований к инструкции и маркировке критически важно на этапе подготовки регистрационного досье, поскольку несоответствие установленным правилам может стать основанием для замечаний экспертизы и задержки регистрации. Данная статья раскрывает структуру общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП), требования к листку-вкладышу для пациентов, правила маркировки первичной и вторичной упаковки, а также особые требования для отдельных категорий препаратов.

Эти требования тесно связаны с другими аспектами регистрации, описанными в статьях серии: Терминология и нормативная база ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств, Номенклатура лекарственных форм и требования к наименованиям препаратов, Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС.

Структура общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП)

Назначение и правовая основа

Общая характеристика лекарственного препарата (ОХЛП) содержит официальную информацию о лекарственном препарате, предназначенную для медицинских работников в целях правильного назначения лекарственного препарата и контроля за его применением. Согласно Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88, информация о лекарственном препарате в ОХЛП подлежит согласованию уполномоченными органами государств-членов в ходе регистрации и последующем обращении зарегистрированного лекарственного препарата на таможенной территории Союза.

ОХЛП является основным источником информации для медицинских работников о безопасном и эффективном использовании лекарственного препарата. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш) составляется в соответствии с ОХЛП.

12 основных разделов ОХЛП

ОХЛП состоит из 12 основных разделов, каждый из которых содержит строго определённую информацию:

Раздел 1. Наименование лекарственного препарата
Указываются торговое наименование, сведения о дозировке и лекарственной форме. Дозировка должна соответствовать количественно определяемому содержанию действующего вещества и совпадать с количеством действующего вещества, указанным в количественном составе и режиме дозирования.

Раздел 2. Качественный и количественный состав
Приводится полное описание качественного и количественного состава лекарственного препарата в отношении действующего вещества (действующих веществ). Наименование действующего вещества приводится согласно рекомендованному ВОЗ международному непатентованному наименованию (МНН). В конце раздела указывается стандартная формулировка: «Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1».

Раздел 3. Лекарственная форма
Наименование лекарственной формы указывается в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм (Решение Коллегии ЕЭК от 22.12.2015 № 172). В отдельном абзаце приводится описание внешнего вида препарата (цвет, знаки и др.) и сведения о фактических размерах твёрдой лекарственной формы.

Раздел 4. Клинические данные
Включает подразделы:

  • 4.1. Показания к применению
  • 4.2. Режим дозирования и способ применения
  • 4.3. Противопоказания
  • 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
  • 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
  • 4.6. Фертильность, беременность и лактация
  • 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
  • 4.8. Нежелательные реакции
  • 4.9. Передозировка

Раздел 5. Фармакологические свойства
Включает подразделы:

  • 5.1. Фармакодинамические свойства (код АТХ, фармакотерапевтическая группа, механизм действия)
  • 5.2. Фармакокинетические свойства (абсорбция, распределение, биотрансформация, элиминация)
  • 5.3. Данные доклинической безопасности

Раздел 6. Фармацевтические свойства
Включает подразделы:

  • 6.1. Перечень вспомогательных веществ
  • 6.2. Несовместимость
  • 6.3. Срок годности (срок хранения)
  • 6.4. Особые меры предосторожности при хранении
  • 6.5. Характер и содержание упаковки
  • 6.6. Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом

Раздел 7. Держатель регистрационного удостоверения
Указываются наименование и постоянный адрес держателя регистрационного удостоверения.

Раздел 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза
Необходимо указать наименование и юридический адрес представителя держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата.

Раздел 8. Номер (номера) регистрационного удостоверения лекарственного препарата
Раздел заполняется уполномоченным органом государства-члена или держателем регистрационного удостоверения после регистрации.

Раздел 9. Категория отпуска лекарственного препарата
Указывается принадлежность лекарственного препарата к одной из категорий: по рецепту, без рецепта, для лечебно-профилактических учреждений — в соответствии с Решением Коллегии ЕЭК от 29.12.2015 № 178.

Раздел 10. Дозиметрия (если применимо)
В отношении радиофармацевтических препаратов указываются полные данные о внутренней радиационной дозиметрии.

Раздел 11. Указания по приготовлению радиофармацевтических препаратов (заполняется при необходимости)
Составляются дополнительные подробные инструкции по приготовлению ex tempore и контролю качества.

Раздел 12. Установление пострегистрационных мер
Если уполномоченные органы приняли решение о необходимости установления пострегистрационных мер, указываются соответствующие формулировки.

Требования к оформлению ОХЛП

Согласно приложению N 11 к Решению № 88, проект ОХЛП должен соответствовать следующим требованиям:

  • Формат A4, ориентация книжная
  • Поля: по 2 см с каждой стороны
  • Шрифт: Times New Roman, размер 12 пт
  • Заголовок «ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА» — 14 пт, полужирный
  • Нумерация страниц: арабскими цифрами в центре нижнего колонтитула

Для лекарственных препаратов, требующих дополнительного мониторинга безопасности, перед разделом 1 ОХЛП размещается специальный символ (чёрный перевёрнутый треугольник) с формулировкой о дополнительном мониторинге.

Требования к листку-вкладышу для пациентов

Общие положения

Листок-вкладыш является доступным и достоверным, а для некоторых пациентов — единственным письменным источником информации о лекарственном препарате. Согласно приложению N 12 к Решению № 88, листок-вкладыш должен быть написан доступным для понимания пациентом языком, ясно и понятно, и сверстан так, чтобы позволять пользователям действовать надлежащим образом.

6 основных разделов листка-вкладыша

Листок-вкладыш должен включать структурированную информацию в следующем порядке:

Раздел 1. Идентификационные данные лекарственного препарата

  • Наименование лекарственного препарата, активную фармацевтическую субстанцию
  • Лекарственную форму и дозировку
  • Фармакотерапевтическую группу

Раздел 2. Сведения, знание которых необходимо перед началом применения препарата

  • Противопоказания
  • Особые указания и меры предосторожности
  • Взаимодействия с другими препаратами и пищевыми продуктами
  • Сведения для особых групп пациентов (беременные, кормящие, дети, пожилые)
  • Влияние на способность управлять транспортными средствами

Раздел 3. Рекомендации по применению

  • Способ применения, путь введения
  • Частота применения
  • Продолжительность курса
  • Меры при пропуске дозы и передозировке
  • Риск синдрома отмены

Раздел 4. Описание нежелательных реакций

  • Все реакции, которые могут возникнуть при стандартном применении
  • Меры, принимаемые пациентом при их возникновении
  • Нежелательные реакции указываются по степени серьёзности и далее по частоте возникновения

Раздел 5. Дополнительные сведения

  • Сведения о вспомогательных веществах
  • Описание лекарственного препарата, формы выпуска
  • Условия хранения
  • Наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения и производителя

Раздел 6. Содержимое упаковки и прочие сведения

  • Полный качественный состав
  • Категория отпуска
  • Дата истечения срока годности

Требования к удобочитаемости

Согласно приложению N 17 к Решению № 88, для обеспечения удобочитаемости листка-вкладыша необходимо:

  • Использовать гарнитуру шрифта, которая легко читается (минимальный кегль 8 пт Times New Roman)
  • Обеспечить контраст между текстом и фоном
  • Использовать межстрочные интервалы не менее полуторного размера
  • Избегать использования заглавных букв для крупных блоков текста
  • Не злоупотреблять курсивом и подчёркиванием
  • Использовать короткие предложения и маркированные списки
  • Перевести медицинские термины на понятный пациентам язык

Пользовательское тестирование

Согласно приложению N 14 к Решению № 88, заявитель должен обеспечить проведение пользовательского тестирования листка-вкладыша для:

  • Лекарственных препаратов, содержащих новые действующие вещества
  • Препаратов с изменёнными условиями отпуска
  • Препаратов со значимыми новыми сведениями по безопасности
  • Препаратов с включением новых популяций пациентов (например, дети)

Критерии успеха предполагают, что 90% грамотных взрослых лиц должны быть способны найти сведения и 90% из них должны быть способны понять информацию (16 из 20 участников).

Требования к маркировке первичной и вторичной упаковки

Общие требования к маркировке

Согласно Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 76, маркировка лекарственных средств наносится на упаковку на русском языке и при наличии соответствующих требований в законодательстве государств-членов — на государственном языке государства-члена, на территории которого реализуются лекарственные средства.

Важное изменение: Согласно Решению Совета ЕЭК от 23.09.2022 № 141, для орфанных и высокотехнологичных лекарственных препаратов допускается нанесение маркировки только на русском или английском языке при наличии сведений об этом в экспертном отчёте. При этом необходимо нанесение маркировки с использованием дополнительной этикетки (стикера) на вторичную упаковку на русском языке и на государственном языке государства-члена.

Информация на первичной упаковке

На первичной (внутренней) упаковке лекарственного препарата указывается следующая информация:

  • Торговое наименование лекарственного препарата
  • МНН (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование
  • Лекарственная форма
  • Дозировка и (или) активность и (или) концентрация активной фармацевтической субстанции
  • Количество лекарственного препарата в упаковке
  • Путь введения
  • Наименование или логотип держателя регистрационного удостоверения или производителя
  • Номер серии
  • Дата истечения срока годности

На первичной упаковке в виде ячейковой контурной упаковки (блистера), которую помещают во вторичную упаковку, допускается не указывать информацию о лекарственной форме и количестве препарата в упаковке.

Информация на вторичной упаковке

На вторичной упаковке, а при её отсутствии — на первичной упаковке указывается:

  • Торговое наименование лекарственного препарата
  • МНН (при наличии) или общепринятое (группировочное) наименование
  • Наименования держателя регистрационного удостоверения и производителя
  • Адрес держателя регистрационного удостоверения и производителя
  • Лекарственная форма
  • Дозировка, активность, концентрация активной фармацевтической субстанции
  • Количество лекарственного препарата в упаковке
  • Информация о составе лекарственного препарата
  • Номер серии
  • Дата производства
  • Дата истечения срока годности
  • Условия хранения и при необходимости условия транспортировки
  • Путь введения
  • Условия отпуска
  • Предупредительные надписи
  • Регистрационный номер

Предупредительные надписи и символы

На вторичную упаковку обязательно наносятся следующие предупредительные надписи и символы:

  • «Хранить в недоступном для детей месте»
  • «Стерильно» (для стерильных лекарственных средств)
  • «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В не обнаружены» (для лекарственных средств, полученных из крови, плазмы крови, органов и тканей человека)
  • «Гомеопатический» (для гомеопатических лекарственных препаратов)
  • Знак радиационной опасности (для радиофармацевтических лекарственных средств)
  • «Продукция прошла радиационный контроль» (для лекарственных препаратов, представляющих собой фасованное лекарственное растительное сырьё)
  • «Для ветеринарного применения» (для ветеринарных средств)

Требования к тексту маркировки

Согласно разделу III Решения № 76:

  • Торговое наименование указывается в именительном падеже
  • МНН указывается на русском языке в именительном падеже и английском языке
  • Дозировка указывается с обязательным указанием единиц измерения
  • Дата истечения срока годности указывается в формате «месяц, календарный год» (например, ММ ГГГГ, ММ.ГГГГ, ММ/ГГГГ)
  • Для препаратов со сроком годности менее 12 месяцев указывается день, месяц, календарный год

Требования к способам нанесения маркировки

Согласно разделу IV Решения № 76:

  • Цвет надписей должен быть контрастным по отношению к фону
  • Размер всех символов в маркировке должен составлять не менее 7 пунктов
  • Расстояние между строками — не менее 3 мм
  • Следует избегать использования глянцевой упаковки, снижающей удобочитаемость
  • Не рекомендуется использование различных цветов шрифта в наименовании препарата
  • Для различных дозировок должно быть предусмотрено различное цветовое решение

Таблица обязательных сведений на упаковке

Тип информацииПервичная упаковкаВторичная упаковка
Торговое наименование✓✓
МНН/группировочное наименование✓✓
Лекарственная форма✓✓
Дозировка/концентрация✓✓
Количество в упаковке✓✓
Путь введения✓✓
Держатель РУ/производитель✓ (наименование/логотип)✓ (наименование и адрес)
Номер серии✓✓
Дата истечения срока годности✓✓
Дата производства—✓
Условия хранения—✓
Условия отпуска—✓
Состав (активные вещества)—✓
Вспомогательные вещества—✓ (для определённых категорий)
Предупредительные надписи—✓
Регистрационный номер—✓

Особые требования для орфанных и высокотехнологичных препаратов

Орфанные лекарственные препараты

Для орфанных лекарственных препаратов применяются следующие особенности:

  • Допускается нанесение маркировки только на русском или английском языке (Решение № 141)
  • Необходимо нанесение дополнительной этикетки (стикера) на вторичную упаковку на русском языке и на государственном языке государства-члена
  • Сведения об этом должны быть в экспертном отчёте по оценке безопасности, эффективности и качества
  • Рекомендуется отдельное торговое наименование для орфанного показания

Высокотехнологичные лекарственные препараты

Для высокотехнологичных лекарственных препаратов:

  • Допускается нанесение маркировки только на русском или английском языке (Решение № 141)
  • Для препаратов, содержащих клетки или ткани, указывается «Препарат содержит клетки человеческого (животного) происхождения» с кратким описанием таких клеток или тканей
  • Для препаратов для аутологичного применения указывается информация, позволяющая идентифицировать пациента, и указание «Только для аутологичного применения»
  • Для высокотехнологичных препаратов (если применимо) дополнительно к номеру серии указываются идентификационные коды донаций

Требования к оформлению

Согласно изменениям, внесённым Решением № 141:

  • В экспертном отчёте должны быть сведения о возможности нанесения маркировки на русском или английском языке
  • В разделе «Маркировка» нормативного документа по качеству лекарственного препарата должно быть утверждено уполномоченным органом референтного государства
  • Размер поля для размещения стикеров не должен превышать 1/6 общей площади вторичной упаковки
  • Данное поле не должно закрывать информацию, первоначально нанесённую на вторичную упаковку

Требования к предупреждениям об инфекционных агентах в препаратах крови/плазмы

Общие положения

Согласно приложению N 19 к Решению № 88 (введено Решением Совета ЕЭК от 19.05.2022 № 80), для лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, должны включаться стандартные формулировки текста предупреждающей информации о риске передачи возбудителей инфекций.

При введении лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, невозможно полностью исключить передачу гемоконтактных агентов и развитие инфекционных заболеваний.

Предупреждение в ОХЛП (раздел 4.4)

В общей характеристике лекарственного препарата в разделе 4.4 «Особые указания и меры предосторожности при применении» включается следующая формулировка:

«Стандартные меры предупреждения развития вирусных инфекций, обусловленных применением лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, предусматривают отбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфические маркеры инфекций и включение в процесс производства эффективных стадий инактивации и (или) элиминации вирусов. Несмотря на это, при введении лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей вирусных инфекций, особенно в отношении неизвестных и новых вирусов, а также других патогенов.

Принятые меры считаются эффективными в отношении таких оболочечных вирусов, как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В и вирус гепатита С.

[Принятые меры считаются эффективными в отношении таких безоболочечных вирусов как вирус гепатита А и парвовирус В19./Принятые меры не считаются достаточно эффективными в отношении таких безоболочечных вирусов, как вирус гепатита А и парвовирус В19.].

При каждом введении пациенту {наименование препарата} документируется его наименование и серийный номер в целях сохранения связи между пациентом и серией препарата.»

Предупреждение в листке-вкладышу (раздел 2)

В листке-вкладыше предупреждающее указание включается в раздел 2 «О чем необходимо знать перед {наименование препарата}»:

«Если лекарственные препараты изготавливаются из крови или плазмы крови человека, принимаются специальные меры для предотвращения передачи возбудителей инфекционных заболеваний пациентам.
К ним относятся:

  • тщательный отбор доноров крови и плазмы, чтобы не допустить к донорству носителей вирусных инфекций;
  • испытание каждой донации и пулов плазмы на маркеры вирусов иммунологическими и молекулярно-генетическими методами;
  • включение в обработку крови или плазмы стадий, способных инактивировать или удалять вирусы.

Несмотря на это, при введении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы крови человека, нельзя исключить возможность передачи возбудителей инфекций, особенно в отношении неизвестных и новых вирусов, а также других патогенов.»

Особенности для отдельных категорий

Иммуноглобулины:
Дополнительно указывается: «Накоплен достаточный клинический опыт отсутствия передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 при введении иммуноглобулинов, кроме того, предполагается, что наличие специфических антител вносит значительный вклад в обеспечение вирусной безопасности.»

Альбумин:
Дополнительно указывается: «Сообщения об инфицировании вирусами при введении лекарственных препаратов на основе альбумина, полученных стандартными методами и соответствующих фармакопейным статьям Фармакопеи Союза, не поступали.»

Препараты для регулярного введения:
Для препаратов факторов свертывания крови, препаратов антитромбина и других регулярно вводимых препаратов дополнительно указывается: «Пациентов, регулярно и (или) повторно получающих {класс препаратов}, полученные из крови или плазмы крови человека, необходимо вакцинировать от гепатитов А и В.»

Обязательные требования vs Рекомендации

Обязательные требования (Решения ЕЭК)

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88:

  • Структура ОХЛП (12 разделов)
  • Требования к листку-вкладышу
  • Требования к пользовательскому тестированию
  • Требования к вспомогательным веществам (приложение N 1)

Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 76:

  • Требования к маркировке первичной и вторичной упаковки
  • Предупредительные надписи и символы
  • Требования к тексту и способам нанесения маркировки

Решение Совета ЕЭК от 23.09.2022 № 141:

  • Особые требования для орфанных и высокотехнологичных препаратов
  • Возможность нанесения маркировки на русском или английском языке

Решение Совета ЕЭК от 19.05.2022 № 80:

  • Предупреждения об инфекционных агентах для препаратов крови/плазмы

Рекомендации (необязательные, но предпочтительные)

Приложения к Решению № 88:

  • Приложение N 5 — Примеры формулировок для раздела о беременности и лактации
  • Приложение N 6 — Перечень стандартных формулировок для указания условий хранения
  • Приложение N 10 — Шаблон ОХЛП
  • Приложение N 15 — Шаблон листка-вкладыша

Критическое различие: отклонение от рекомендаций не является основанием для отказа в регистрации, если заявитель может обосновать альтернативный подход. Однако отклонение требует научного обоснования в Модуле 2 регистрационного досье и может увеличить время экспертизы.

Практическое применение требований

Взаимосвязь с другими аспектами регистрации

Требования к инструкции и маркировке тесно связаны с другими элементами регистрационного досье:

  1. Модуль 1 регистрационного досье — содержит проекты ОХЛП и листка-вкладыша на русском языке
  2. Модуль 2 — содержит обоснование отклонений от стандартных формулировок
  3. Модуль 3 — содержит нормативный документ по качеству с разделом «Маркировка»
  4. Категории отпуска — определяются согласно Категориям отпуска лекарственных препаратов и классификации

Типичные ошибки заявителей

  1. Несоответствие ОХЛП и листка-вкладыша — информация в листке-вкладыше должна соответствовать ОХЛП, но быть изложена понятным для пациента языком
  2. Неправильное оформление дозировки — следует избегать десятичных разделителей, если можно избежать (250 мг, а не 0,25 г)
  3. Отсутствие предупреждений о вспомогательных веществах — необходимо указывать предупреждения согласно приложению N 1 к Решению № 88
  4. Неправильный формат даты срока годности — должен быть «месяц, календарный год» (ММ ГГГГ)
  5. Неучёт особых требований для орфанных препаратов — необходимо обоснование в экспертном отчёте
  6. Отсутствие пользовательского тестирования — требуется для новых действующих веществ и значимых изменений

Переходные положения

Лекарственные средства, зарегистрированные до вступления в силу Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств, должны быть приведены в соответствие с требованиями Союза до 31 декабря 2025 года. Это включает:

  • Актуализацию ОХЛП и листка-вкладыша согласно Решению № 88
  • Приведение маркировки в соответствие с Решением № 76
  • Включение предупреждений об инфекционных агентах для препаратов крови/плазмы

Процедура подтверждения регистрации описана в статье Процедура регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС.

Заключение

Правильное оформление инструкции по медицинскому применению и маркировки лекарственного препарата — это не просто формальное требование, а важный элемент обеспечения безопасности пациентов. Унифицированные требования ЕАЭС позволяют обеспечить единообразие информации о лекарственных препаратах на всей территории Союза и минимизировать риск ошибок применения.

Ключевые документы, регулирующие данную сферу:

Для успешной регистрации рекомендуется:

  1. Использовать шаблоны ОХЛП и листка-вкладыша из приложений к Решению № 88
  2. Проводить пользовательское тестирование листка-вкладыша при необходимости
  3. Обеспечивать соответствие маркировки требованиям Решения № 76
  4. Учитывать особые требования для отдельных категорий препаратов
  5. Своевременно планировать мероприятия по приведению документации в соответствие с требованиями Союза до 31.12.2025

Детальные требования к другим аспектам регистрации раскрыты в статьях серии: Терминология и нормативная база ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств, Номенклатура лекарственных форм и требования к наименованиям препаратов, Подготовка регистрационного досье по правилам ЕАЭС, Процедура регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС, Фармаконадзор и система безопасности лекарственных препаратов в ЕАЭС.

Инвестиции в правильное оформление инструкции и маркировки на ранних этапах разработки препарата существенно снижают регуляторные риски и ускоряют выход препарата на рынок ЕАЭС.