Введение
Фармаконадзор в рамках Евразийского экономического союза представляет собой целостную, законодательно закрепленную систему мониторинга безопасности лекарственных препаратов (ЛС), направленную на постоянное выявление, оценку, предотвращение и минимизацию нежелательных реакций или любых других проблем, связанных с лекарствами. Основой для построения этой системы служат положения Договора о ЕАЭС от 29 мая 2014 года, Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС от 23 декабря 2014 года, а также специализированные акты органов Союза. Ключевым нормативным документом, регламентирующим повседневную деятельность в этой сфере, являются Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, утвержденные Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87 (с последующими изменениями, внесенными Решением Совета ЕЭК от 19.05.2022 № 81).
Цель фармаконадзора не ограничивается лишь сбором данных о побочных эффектах. Это динамичный процесс, интегрированный в жизненный цикл препарата от доклинических исследований до пострегистрационного применения, позволяющий своевременно корректировать информацию о безопасности, обновлять инструкции по медицинскому применению, инициировать пострегистрационные исследования и, при необходимости, приостанавливать или аннулировать регистрационное удостоверение. В рамках данной статьи рассматривается архитектура системы фармаконадзора, механизмы репортирования, требования к периодическим отчетам, система дополнительного мониторинга и порядок межгосударственного взаимодействия по вопросам фальсифицированных препаратов. При изложении материала четко разделены обязательные императивные требования ЕЭК и рекомендательные документы, отражающие лучшие международные практики.
Дополнительные материалы серии:
1. Архитектура системы фармаконадзора: PSMF, QPPV и план управления рисками
Система фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения (ДРУ) должна функционировать как единый организованный механизм, охватывающий все этапы работы с данными о безопасности. В соответствии с нормами ЕАЭС, ее структура базируется на трех ключевых элементах: мастер-файле системы фармаконадзора (PSMF), уполномоченном лице по фармаконадзору (QPPV) и плане управления рисками (RMP).
1.1. Мастер-файл системы фармаконадзора (PSMF)
PSMF является подробным описанием системы фармаконадзора, применяемой ДРУ в отношении одного или нескольких зарегистрированных препаратов. Он не является документом, подлежащим обязательному рассмотрению при каждой процедуре регистрации, но должен находиться в постоянном распоряжении уполномоченных органов государств-членов и готовиться в электронном или бумажном виде по запросу.
Обязательные требования ЕЭК к содержанию PSMF:
- Титульная страница с указанием номера PSMF, наименования ДРУ, данных QPPV, перечня препаратов, на которые распространяется система, и даты последнего обновления.
- Описание организационной структуры ДРУ, включая количество персонала, задействованного в фармаконадзоре, и схема взаимодействия подразделений.
- Полное описание процессов работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях (ИСН): сбор, регистрация, валидация, кодирование (MedDRA), оценка причинно-следственной связи, репортирование и архивирование.
- Описание компьютеризированных систем и баз данных безопасности, включая статус валидации, контроль изменений, резервное копирование и обеспечение целостности данных.
- Перечень письменных стандартных операционных процедур (СОП), регламентирующих все аспекты фармаконадзора.
- Информация о делегировании функций третьим сторонам (договоры, территории, перечень делегированных задач).
- Перечень завершенных и запланированных аудитов системы фармаконадзора за последние 5 лет.
- Данные о системе качества, интегрированной с фармаконадзором, включая механизмы корректирующих и предупредительных действий (CAPA).
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует ДРУ внедрять цифровые платформы для автоматизации рутинных процессов валидации ИСН, использовать стандартизированные шаблоны СОП, разработанные на основе руководств ICH E2, а также регулярно проводить внутренние аудиты с привлечением независимых экспертов для оценки эффективности системы. Рекомендуется также формировать PSMF с учетом возможности его быстрого масштабирования при расширении портфеля препаратов или выхода на новые территории государств-членов.
1.2. Уполномоченное лицо по фармаконадзору (QPPV)
QPPV является центральной фигурой, отвечающей за соответствие системы фармаконадзора требованиям законодательства Союза. В отличие от европейской модели, где QPPV может находиться в любой стране ЕС, в ЕАЭС уполномоченное лицо должно иметь квалификацию специалиста в области медицины или фармацевтики, обладать опытом работы в сфере фармаконадзора или смежных областях и постоянно проживать или осуществлять свою деятельность на территории государства-члена ЕАЭС.
Обязательные требования ЕЭК:
- ДРУ обязан иметь письменное подтверждение назначения QPPV и его согласия на выполнение обязанностей.
- QPPV должно обладать беспрецедентным доступом ко всем данным о безопасности препарата, полномочиями требовать от ДРУ выполнения обязательств по фармаконадзору и правом приостанавливать или изменять маркетинговую деятельность при выявлении критических угроз безопасности.
- Контактные данные QPPV и альтернативного контактного лица должны быть публично доступны и своевременно обновляться в едином реестре зарегистрированных ЛС ЕАЭС.
- QPPV несет персональную ответственность за утверждение ПУОБ, RMP и оперативное реагирование на экстренные проблемы безопасности.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует ДРУ обеспечивать QPPV независимый статус в организационной структуре, выделять достаточные ресурсы для выполнения его функций, а также регулярно проводить обучение QPPV по изменениям в праве Союза и актуальным методикам оценки сигналов безопасности. Рекомендуется также назначать заместителя QPPV на период его временного отсутствия.
1.3. План управления рисками (RMP)
RMP является проспективным документом, описывающим систему управления рисками для конкретного препарата. Он дополняется периодическими отчетами, которые носят ретроспективный характер.
Обязательные требования ЕЭК:
RMP должен содержать четыре обязательные части:
- Обзорная информация по препарату: состав, лекарственная форма, показания, мишень, стадия разработки.
- Спецификация по безопасности (модули CI–CVIII): включает эпидемиологию показаний, доклинические и клинические данные, пострегистрационный опыт, перечень важных идентифицированных и потенциальных рисков, а также отсутствующей информации.
- План по фармаконадзору: описание запланированных мероприятий по дальнейшей характеристике рисков, пострегистрационным исследованиям, сбору данных из регистров и оценке эффективности мер минимизации рисков.
- Меры минимизации рисков: рутинные (включение предупреждений в инструкцию, информационные брошюры) и дополнительные меры (контрольные списки, обучающие материалы, ограничения отпуска).
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует применять структурированный электронный формат РН1 для представления RMP в уполномоченные органы, проводить предварительные научные консультации с регуляторами на этапе разработки плана, а также использовать современные методологии оценки частоты ИСН (например, диспропорциональность с применением алгоритмов PRR, ROR, IC). Рекомендуется также интегрировать данные реальной клинической практики (RWE) в оценку соотношения «польза-риск».
Смежные руководства ЕЭК:
2. Механизм репортирования индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях
Репортирование ИСН формирует основу пострегистрационного мониторинга безопасности. Система должна обеспечивать непрерывный сбор данных как от медицинских работников и пациентов, так и из научной литературы, регистров и пострегистрационных исследований.
2.1. Классификация и приоритизация ИСН
Каждое сообщение классифицируется по тяжести (серьезное/несерьезное), предвиденности (предвиденная/непредвиденная) и причинно-следственной связи с приемом препарата. К серьезным ИСН относятся случаи, приводящие к смерти, угрожая жизни, требующие госпитализации или продления пребывания в стационаре, приводящие к стойкой инвалидности, врожденным аномалиям или представляющие медицински значимые события.
Обязательные требования ЕЭК:
- Минимальный набор данных для регистрации ИСН включает: идентификатор пациента (обезличенный), имя докладчика, название и доза препарата, описание ИСН, дата начала ИСН и приема препарата, исход события.
- Сообщения с неполными минимальными данными должны быть зарегистрированы в системе фармаконадзора для целей оценки безопасности, но не репортируются до получения недостающей информации.
- Кодирование терминов ИСН должно производиться строго согласно словарю MedDRA актуальной версии.
- Исключение дублирующихся сообщений и верификация полноты данных являются обязательными этапами перед отправкой в уполномоченный орган.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует внедрять автоматизированные алгоритмы первичной фильтрации и дедупликации сообщений, использовать электронные платформы для сбора данных от пациентов (mHealth, CRM-системы), а также применять стандартизированные формы запроса дополнительной информации. Рекомендуется также проводить обучение медицинского персонала и фармацевтов правилам распознавания и оформления ИСН.
2.2. Сроки представления (7 и 15 дней)
Срочное репортирование является критическим элементом системы раннего предупреждения.
Обязательные требования ЕЭК:
- 15 календарных дней: срок представления всех серьезных непредвиденных ИСН, выявленных на территории государств-членов ЕАЭС. Счет ведется с даты получения полного сообщения ДРУ или его представителем.
- 7 календарных дней: срок представления сообщений о серьезных непредвиденных ИСН, если они привели к смерти или создают угрозу для жизни, либо при выявлении новых паттернов риска, представляющих непосредственную угрозу для общественного здоровья.
- Экстренные проблемы безопасности: при выявлении изменений профиля безопасности, требующих немедленного вмешательства (например, отзыв партий, приостановка регистрации), ДРУ обязан уведомить уполномоченный орган в течение 3 рабочих дней.
- Несерьезные ИСН репортируются по запросу уполномоченного органа или включаются в ПУОБ.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует использовать структурированный электронный формат E2B (R3) для автоматического обмена данными с регуляторами, внедрять электронные подписи для ускорения валидации, а также настраивать системы автоматического алертинга при приближении дедлайнов репортирования. Рекомендуется также проводить регулярный анализ показателей выполнения сроков (KPI: % сообщений, отправленных в срок) как часть системы качества.
2.3. Валидация, кодирование и последующее информирование
После регистрации сообщение проходит этап научной оценки. ДРУ обязан запрашивать дополнительную информацию у докладчика, если это необходимо для клинической оценки или репортирования.
Обязательные требования ЕЭК:
- Валидация ИСН должна включать проверку полноты, точности и клинической правдоподобности события.
- Для серьезных ИСН срок получения последующей информации составляет 90 дней с даты первого сообщения.
- Пересмотр причинно-следственной связи или серьезности должен фиксироваться, и скорректированное сообщение репортируется в уполномоченный орган.
- Все ИСН должны храниться не менее 10 лет после аннулирования регистрационного удостоверения.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует применять алгоритмы автоматической оценки причинно-следственной связи (например, метод Naranjo, WHO-UMC), использовать интеллектуальный анализ данных для выявления скрытых закономерностей в ИСН, а также интегрировать данные из электронных медицинских карт (ЭМК) при соблюдении требований законодательства о защите персональных данных.
Нормативная база РФ:
3. Периодические обновляемые отчеты по безопасности (ПУОБ/PBRER)
ПУОБ является ретроспективным интегрированным документом, который позволяет ДРУ продемонстрировать уполномоченным органам текущее соотношение «польза-риск» препарата на основе накопленных данных. В отличие от RMP, который носит проспективный характер, ПУОБ подводит итоги за определенный период и фиксирует изменения в профиле безопасности.
3.1. Назначение и структура документа
Обязательные требования ЕЭК:
ПУОБ должен содержать 20 стандартных разделов:
- Введение и идентификационные данные препарата.
- Регистрационный статус в мире.
- Меры, принятые за отчетный период по безопасности.
- Изменения в справочной информации по безопасности (ОХЛП, инструкция).
- Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию, и особенности применения в практике.
- Описание базы данных по безопасности.
- Резюме данных по ИСН (по странам и источникам).
- Данные по серьезным ИСН.
- Данные по ИСН у детей.
- Оценка частоты ИСН.
- Обзор научной литературы.
- Оценка дополнительных мер по фармаконадзору.
- Пострегистрационные исследования.
- Резюме данных по сигналам безопасности.
- Оценка соотношения «польза-риск».
- Заключение.
- Приложения.
Документ должен быть утвержден подписью QPPV или уполномоченного им лица. Срок подачи ПУОБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных (reference safety update period, RSUP).
3.2. Методология оценки соотношения «польза-риск»
Оценка должна быть основана на сравнении частоты и тяжести ИСН с ожидаемым профилем безопасности, данных доклинических и клинических исследований, а также с эффективностью применения препарата в реальной практике.
Обязательные требования ЕЭК:
- Анализ должен включать оценку всех подтвержденных сигналов безопасности, принятых регуляторных действий и эффективности мер минимизации рисков.
- При выявлении новых важных рисков или изменений в частоте известных ИСН ДРУ обязан предложить корректирующие действия (изменение инструкции, дополнительные исследования, ограничение показаний).
- Оценка должна быть прозрачной, воспроизводимой и задокументированной в СОП ДРУ.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует применять стандартизированные методологии оценки пользы (например, PROBE, MAPP), использовать визуализацию данных для наглядного представления результатов, проводить междисциплинарные обсуждения ПУОБ с участием клинических исследователей, статистиков и специалистов по фармаконадзору. Рекомендуется также использовать платформы для автоматизированного анализа литературы и данных безопасности.
3.3. Периодичность представления
Сроки подачи ПУОБ зависят от стадии жизненного цикла препарата и условий, установленных уполномоченными органами. Ниже представлена таблица, регламентирующая периодичность представления отчетов в соответствии с требованиями ЕАЭС.
| Стадия жизненного цикла препарата | Условия применения | Периодичность представления ПУОБ | Нормативное основание |
|---|---|---|---|
| Первые 2 года после регистрации | Для всех новых действующих веществ, новых комбинаций, новых показаний/форм/доз | Раз в 6 месяцев | Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, п. 698 |
| Следующие 2 года (годы 3–4) | При отсутствии изменений профиля безопасности и дополнительных условий | Раз в 12 месяцев | Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, п. 698 |
| Начиная с 5-го года | Для стабильных препаратов с хорошо изученным профилем безопасности | Раз в 3 года | Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, п. 698 |
| Препараты под дополнительным мониторингом | Наличие маркировки «▼», новые биопрепараты, специфические обязательства | Ежегодно (до снятия с мониторинга) | Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, Раздел XIII |
| После перерегистрации | В течение первого периода RSUP после процедуры | В соответствии со сроком RSUP | Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, п. 699 |
| При изменении условий регистрации | Ускорение мониторинга, новые серьезные риски, приостановка РУ | По требованию уполномоченного органа | Соглашение о единых принципах от 23.12.2014 |
Примечание: Периодичность может быть изменена уполномоченным органом государства-члена при выявлении новых факторов риска или изменении условий регистрации. ДРУ обязан строго соблюдать установленные даты окончания сбора данных (RSUP).
Обязательные требования ЕЭК: Несоблюдение сроков представления ПУОБ рассматривается как нарушение обязательств ДРУ и может повлечь административную ответственность, приостановление действия РУ или отказ в перерегистрации.
Рекомендации ЕЭК: ЕЭК рекомендует внедрять автоматизированные системы расчета RSUP, настраивать календарные планы подготовки ПУОБ не менее чем за 6 месяцев до дедлайна, проводить внутренние peer-review отчетов перед отправкой, а также использовать стандартизированные электронные форматы подачи (ePBRER), совместимые с системами уполномоченных органов.
См. также: Инструкция по медицинскому применению и маркировка лекарственных препаратов
4. Система дополнительного мониторинга и маркировка «▼»
Дополнительный мониторинг представляет собой усиленный режим фармаконадзора, применяемый к препаратам, по которым существуют ограниченные данные о безопасности в пострегистрационный период или которые требуют особого внимания из-за специфических рисков.
4.1. Критерии включения в перечень
Обязательные требования ЕЭК:
Препарат подлежит включению в перечень лекарственных средств, подлежащих дополнительному мониторингу, если он:
- Содержит новое действующее вещество, впервые зарегистрированное в ЕАЭС или третьих странах.
- Является биологическим или биологически активным препаратом (включая биоаналоги).
- Одобрен в соответствии с процедурой ускоренной регистрации или при наличии неопределенности в профиле безопасности.
- Требует применения дополнительных мер минимизации рисков или проведения обязательных пострегистрационных исследований.
- Подлежит регулярному контролю безопасности в соответствии с решением уполномоченного органа.
Препараты из этого перечня обозначаются в инструкции по медицинскому применению и общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) символом «▼» (черный треугольник).
Требования к оформлению инструкции и маркировке:
- Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88 «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения»
- Решение Совета ЕЭК от 19.05.2022 № 80 «О внесении изменений в Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88»
- Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 76 «Об утверждении Требований к маркировке лекарственных средств»
4.2. Обязанности держателя РУ
Обязательные требования ЕЭК:
- ДРУ обязан осуществлять усиленный сбор и анализ ИСН, в том числе из нестандартных источников (социальные сети, регистры, данные реальной практики).
- Ежегодное представление ПУОБ независимо от общей периодичности.
- Своевременная оценка всех выявленных сигналов безопасности и информирование уполномоченных органов.
- Проведение запланированных в RMP пострегистрационных исследований и отчетность по их результатам.
- ДРУ несет ответственность за обеспечение прослеживаемости серий биопрепаратов и мониторинг специфических рисков (например, иммуногенности).
4.3. Коммуникация рисков
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует использовать многоканальную коммуникацию для информирования медицинских работников и пациентов о наличии символа «▼» и необходимости активного репортирования ИСН. Рекомендуется разработать специальные информационные материалы, разместить их на официальных сайтах ДРУ и в профессиональных базах данных, проводить обучающие вебинары для врачей, а также интегрировать напоминания о репортировании в электронные рецепты и аптечные системы. Рекомендуется также использовать данные фармакоэкономики для оценки влияния дополнительного мониторинга на клинические исходы.
Специфические требования: Специфические требования для отдельных категорий лекарственных препаратов
5. Межгосударственное взаимодействие по выявлению фальсифицированных и недоброкачественных ЛС
Борьба с фальсифицированными, контрафактными и недоброкачественными лекарственными средствами является приоритетным направлением обеспечения безопасности пациентов в ЕАЭС. Нормативная база включает Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 84 (порядок ведения единых баз данных) и Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 86 (порядок взаимодействия государств-членов).
5.1. Нормативная база и единые базы данных
Обязательные требования ЕЭК:
- Создана единая информационная база данных по лекарственным средствам, не соответствующим требованиям качества, а также фальсифицированным и контрафактным ЛС.
- База данных содержит сведения о наименовании препарата, серии, производителе, причине изъятия, мерах, принятых уполномоченным органом, и дате публикации.
- Уполномоченные органы государств-членов обязаны вносить данные о выявленных фальсификатах и недоброкачественных партиях в течение 7 рабочих дней с момента принятия решения об изъятии.
- ДРУ обязан немедленно информировать уполномоченный орган о любых подозрениях в фальсификации своего продукта и инициировать процедуру отзыва.
5.2. Процедура оперативного реагирования
Обязательные требования ЕЭК:
- При выявлении фальсифицированного препарата уполномоченный орган государства-члена обязан незамедлительно опубликовать информацию на официальном сайте и передать данные в Комиссию ЕЭК для внесения в единую базу.
- Запрещается оборот, хранение и медицинское применение изъятых партий на всей территории Союза.
- ДРУ обязан провести расследование причин попадания фальсификата в оборот, проверить цепочки поставок, уведомить дистрибьюторов и аптечные сети, а также представить отчет уполномоченному органу.
- В случае выявления системных нарушений в цепочке поставок уполномоченный орган может приостановить действие сертификата соответствия производства или аннулировать РУ.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует государствам-членам и ДРУ внедрять системы прослеживаемости (serialization, track & trace), использовать спектроскопические и хроматографические методы быстрой идентификации препаратов в аптеках и больницах, создавать межведомственные рабочие группы по борьбе с фальсификатом, а также проводить регулярные тренировки и обмен лучшими практиками между регуляторами. Рекомендуется также сотрудничать с таможенными органами для контроля перемещения ЛС через границу Союза.
5.3. Профилактика и прослеживаемость
Интеграция систем фармаконадзора и контроля качества позволяет выявлять аномалии в репортировании ИСН, которые могут указывать на использование фальсифицированных препаратов (например, внезапный рост частоты серьезных ИСН по препарату с ранее стабильным профилем безопасности).
Обязательные требования ЕЭК:
ДРУ обязан обеспечивать целостность данных о безопасности, исключать дублирование ИСН, связанные с одной партией фальсификата, и сотрудничать с регуляторами при расследовании инцидентов.
Рекомендации ЕЭК:
ЕЭК рекомендует применять методы искусственного интеллекта для мониторинга аномальных паттернов в базах данных ИСН, внедрять блокчейн-технологии для защиты цепочек поставок, проводить аудиты дистрибьюторских сетей, а также обучать фармацевтических работников навыкам визуальной и инструментальной идентификации фальсифицированных препаратов. Рекомендуется также использовать данные из единого реестра зарегистрированных ЛС ЕАЭС для перекрестной проверки информации о производителях и сериях.
Смежные материалы:
Заключение
Система фармаконадзора в Евразийском экономическом союзе представляет собой строго регламентированный, но динамично развивающийся механизм, направленный на непрерывную оценку соотношения «польза-риск» лекарственных препаратов. Архитектура этой системы, основанная на PSMF, QPPV и RMP, обеспечивает прозрачность, подотчетность и научную обоснованность принимаемых регуляторных решений. Механизмы срочного репортирования (7/15 дней), регулярное представление ПУОБ, система дополнительного мониторинга и межгосударственное взаимодействие по выявлению фальсифицированных препаратов формируют комплексный защитный контур, сохраняющий здоровье населения и доверие к системе здравоохранения.
Держатели регистрационных удостоверений обязаны не только формально соблюдать сроки и форматы представления документов, но и внедрять культуры безопасности, основанной на данных, проактивном управлении рисками и постоянном совершенствовании процессов. Разделение обязательных требований ЕЭК и рекомендательных документов позволяет регуляторам гибко адаптировать стандарты к современным технологиям и международным трендам, сохраняя при этом жесткий контроль за ключевыми аспектами безопасности.
Успешная реализация политики фармаконадзора в ЕАЭС требует тесной координации между уполномоченными органами государств-членов, ДРУ, медицинским сообществом и пациентами. Интеграция данных фармаконадзора с процедурами регистрации и экспертизы лекарственных средств, а также с требованиями к подготовке регистрационного досье, создает единую информационно-аналитическую среду, способную оперативно реагировать на вызовы глобализации фармрынка и обеспечивать доступ к безопасным и эффективным лекарственным препаратам на всей территории Союза.
Данная статья подготовлена на основе актуальных актов органов Евразийской экономической комиссии и предназначена для специалистов регуляторных отделов, фармаконадзора и управления качеством в фармацевтической отрасли. Для получения детализированных инструкций по отдельным модулям досье или специфике клинических исследований рекомендуется обращаться к смежным материалам серии.